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纳米介孔硅及聚合物胶束智能药物递送系统制备与抗肿瘤效应

研究

恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的重大疾病之一。传统临床手术、放疗及化

疗治疗手段仍存在诸多缺陷,如易复发、无靶向特异性、多药耐药性及严重毒副

作用等,因而较难彻底根治肿瘤,尤其对晚期肿瘤疗效甚微。

纳米颗粒药物载体由于其独特的增强渗透性和滞留性(EPR)效应,在提高抗

肿瘤药物生物利用率、增强疗效以及减少毒副作用方面发挥着重要作用,有广阔

的临床应用前景。目前,已开发出基于脂质体、无机纳米颗粒和聚合物胶束的多

种抗肿瘤纳米医药制剂。

智能药物递送系统就是其中的佼佼者,该体系可以选择性的将治疗药物靶向

递送到肿瘤病灶,原位响应生物信号刺激释放化疗药物/光敏剂/siRNA。兼顾生物

相容性的前提下,智能药物递送系统能够对肿瘤高效地杀伤且毒副作用小,在临

床上有巨大的应用前景。

智能药物递送系统一般是以纳米颗粒为药物载体,通过多功能修饰手段整合

诸如刺激响应性释放机制以及靶向分子等策略来构建。介孔硅纳米颗粒以及聚合

物胶束作为其中的典型代表,受到了研究人员的广泛关注。

介孔硅纳米颗粒具有合成简单、高比表面积、粒径可调和易修饰等特点,作

为纳米储存器被广泛开发及应用到药物递送和生物成像等医学领域。聚合物胶束

由于其良好的生物相容性、低免疫原性、高药物装载量以及可降解等优点,在靶

向递送药物/基因治疗肿瘤等方面有巨大的应用前景。

但仍存在一些亟待解决的问题:1.如何构建有高载药量和良好生物相容性的

生物信号响应性介孔硅靶向药物递送系统,使其特异性的靶向肿瘤病灶,在肿瘤

微环境特有生物信号的刺激下,原位递送化疗药物特异性地杀伤肿瘤,在提高药

物利用率的同时减少对正常组织的副作用;2.如何设计构建有良好生物相容性和

刺激响应性的可降解聚合物胶束靶向药物递送系统,实现对肿瘤的特异性靶向及

提高肿瘤细胞对载体的摄取效率,使其被摄取后能够有效地从溶酶体逃逸到胞浆,

并且响应性的触发载体降解和化疗药物/功能性治疗分子的释放机制,对肿瘤组

织高效杀伤。基于以上问题,本文设计合成了三种纳米介孔硅及三种可降解聚合

物胶束,通过多功能化修饰手段整合生物信号刺激响应性释放/降解机制以及引

入肿瘤靶向基元,共构建了六种硅纳米颗粒/聚合物胶束药物递送系统,较系统地

研究了各体系体内外刺激响应性药物释放特性、细胞靶向、生物成像、免疫响应、

肿瘤抑制及相关分子机制,为研发靶向药物递送系统提供科学依据。

本文的主要研究内容和结论如下:一、基于纳米介孔硅颗粒响应性药物递送

系统的构建及抗肿瘤研究1.还原响应性介孔硅/肝素药物递送系统构建及抗肝

肿瘤评价本章构建了以MSN为纳米储存器,二硫键为分子开关、肝素作为纳米塞、

乳糖酸作为靶向基元的还原响应性靶向药物递送系统(MSNs-S-S-HP-LA)。透射电

镜、热重、Zeta电位、红外光谱和比表面及孔隙度表征证实已成功构建

MSNs-S-S-HP-LA靶向药物递送系统。

药物控释实验证实该体系有还原敏感的控释特性。细胞毒性实验表明该体系

有良好的生物相容性。

激光共聚焦、流式细胞仪、细胞透射及凝胶电泳DNA片段测定实验表明该靶

向药物递送系统可以被肝肿瘤细胞HepG2特异性识别并摄取。在肿瘤细胞内高浓

度GSH的刺激下,释放装载的抗肿瘤药物阿霉素DOX,有效地杀伤肿瘤细胞。

体内实验证实该体系可以有效抑制肿瘤生长并减少化疗药物的毒副作用。

2.pH响应性枝状介孔硅药物递送系统构建及抗肝肿瘤、生物成像评价基于MNS

功能单一的问题,本章以有多级孔结构的枝状介孔硅纳米颗粒(HPSN)为纳米载体,

有荧光性质的N,N-亚苯基双(亚水杨基亚胺)二羧酸(Salphdc)与铟离子二者形

成的共价聚合物为有机大分子纳米塞,叶酸作为靶向分子,构建了有生物成像和

肿瘤靶向功能的pH响应性药物递送系统(HPSN-Salphdc-FA)。

透射电镜、扫描电镜、动态光散射光谱、Zeta电位、核磁光谱及红外光谱

等诸多表征数据表明已经成功构建了HPSN-Salphdc-FA药物递送系统。药物释放

实验表明该体系有pH敏感的控释特性。

激光共聚焦、吞噬机制、细胞透射电镜以及流式实验证实肝肿瘤细胞通过受

体介导的方式特异性地胞吞HPSN-Salphdc-FA,该体系能响应