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1.前言

1.1问题

关于通常推荐在开始III期临床试验之前应获得物质平

衡研究结果的表述（xx-xx行），请就为DDI评估开展物质

平衡研究的时间提供更具体的建议。

1.1回答

物质平衡研究用于确定在研药物的主要清除途径。本指

导原则提出了基于物质平衡研究和体外试验获得的在研药

物药代动力学特征来进一步评价DDI的策略。可以在获得物

质平衡研究结果前，根据体外试验的结果进行临床DDI研究。

本指导原则并不限制为DDI评价开展物质平衡研究的时间，

如正文所述，应该根据在研药物的特点保证相应的灵活性。

2.体外评价

2.1问题

推荐使用多个供体的混合微粒体和肝细胞进行体外代

谢评价（底物和抑制评价）。在什么情况下，可以接受单个供

体的数据？

2.1回答

通常推荐使用多个供体的混合微粒体和肝细胞进行体

外代谢评价（底物和抑制评价），以能更好地代表整个人群的

代谢酶表达。单个供体多批次的微粒体和肝细胞可用于机制

研究（例如评价多态性对体外代谢的影响）。单批次肝细胞或

微粒体的代谢酶活性必须用探针底物进行全面的表征。

2.2问题

体外诱导试验结果表明在研药物的诱导倍数小于两倍，

能否排除体内诱导的可能性？

2.2回答

如果与在研药物在临界浓度或更高浓度下孵育，代谢酶

mRNA不增加或增加小于2倍，而阳性对照的诱导反应大于

等于6倍，则该体外诱导试验结果考虑为阴性。

然而有些药物代谢酶（如CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19

（有时还包括CYP2B6））诱导性较差，阳性对照的mRNA增

加常常低于6倍。在这种情况下，在研药物使CYP酶mRNA

增加小于阴性对照的2倍，但高于阳性对照的20%，并具

有浓度依赖关系，其诱导可能性不能被排除。

例1诱导不能被排除：在研药物剂量依赖性地增加

mRNA，但最大诱导倍数为1.8倍，而阳性对照的mRNA增

加为3倍，即在研药物的诱导能力为阳性对照的40%。（40%

=（在研药物使mRNA增加的倍数1.8-1）/（阳性对照使

mRNA增加的倍数3-1）*100%）。即使在研药物的诱导倍

数小于2倍，但大于阳性对照的20%；因此，建议进一步的

评价研究。

例2诱导可能性不大：在研药物剂量依赖性地增加

mRNA的表达，但最大诱导倍数为1.8倍，而阳性对照的

mRNA增加为5.1倍，即在研药物的诱导能力为阳性对照的

19.5%（19.5%=（在研药物使mRNA增加的倍数1.8-1）/

（阳性对照使mRNA增加的倍数5.1-1）*100%）。在这种情

况下，由于在研药物的诱导倍数小于2倍，且小于阳性对照

的20%，因此其体内诱导的可能性不大，不需要进一步的评

价研究。

2.3.问题

为什么原形药物和代谢产物之间极性的比不是代谢产

物作为DDI促变药的选择标准？

2.3.回答

代谢产物的极性通常大于原形药物。但是，最近的一篇文献

报道提示一些代谢产物和原形药物的极性比与抑制能力之

间没有明确的相关关系（Steinbronn等，2021CPT，110:452-

463）。因此，极性不列为评估代谢产物作为DDI促变药的一

项选择标准。

2.4.问题

表1中未列出的转运体抑制剂的临界值是多少？

2.4.回答

表1中列出的转运体，已经基于体外-体内外推法（IVIVE）

分析提出了DDI的评价界值，然而还没有建立其它转运体

（如OCT1,MRP2）的IVIVE的评界值。转运体所在的器官

和细胞定位是理解转运体表达部位抑制剂浓度相关性的重

要因素。因此，考虑到转运体在器官和细胞定位的相似性，

可以从表1中列出的转运体的临界值推导出表1中未列出的

转运体的临界值。

3临床评价

3.1.问题

进行在研药物对类固醇避孕药的DDI评价时的特别考

虑是什么？

3.1回答

ICHM12阐述的科学原则基本适用于在研药物对类固醇避孕

药的DDI评价研究。但是，如果在研药物将用于具有生育能