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酶抑制剂

EnzymeinhibitorsPPT设计：邱艳丽潘洁

酶抑制剂1.概念2.酶抑制剂的特征3.酶抑制剂的类型4.设计原理和方法

一、酶抑制剂（Enzymeinhibitors）限制酶催化底物的反应能力的化学物质称为酶抑制剂（Enzymeinhibitors）过去常将酶抑制剂纳入抗代谢物类，但两者仍有区别，抗代谢物强调的是阻断代谢途径，而不是抑制酶的活性。酶的抑制剂通常用于降低酶的活性，从而减少代谢物的生成，在一系列酶催化反应中，一般以抑制决定速率步骤的酶效果最好。

二、酶抑制剂的特点

1、结构上应相似于该酶底物或反应中间体甚至产物，通过与底物相似的方法与酶结合。2、抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓度，才能起到抑制作用，故应按PBDD的原理进行设计。3、抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高选择性。

三、酶抑制剂的类型

根据成键方式的不同，将酶抑制剂分为共价键结合和非共价键结合的酶抑制剂。通常依据酶抑制剂（I）与酶（E）结合方式及抑制作用可分为可逆性抑制剂与不可逆性抑制剂两大类。

可逆性抑制剂

（1）竞争性抑制剂（Competitiveinhibitors）：在化学结构上竞争性抑制剂多数与底物相似与底物竞争酶上的活性部位，形成无活性的酶抑制剂复合物（EI）减少了酶和底物的相互作用。临床上使用的药物有许多属于这种类型。（2）非竞争性抑制（non-competitiveinhibition）：底物和抑制剂可同时与酶结合，两者没有竞争作用。底物和这类抑制剂与酶结合的部位和方式的不同，增加底物的浓度不能改变其被抑制的状态。在非竞争性抑制剂的作用下，最大反应速率减小，而米氏常数KM不变。（3）反竞争性抑制剂(uncompetitiveinhibition)：或称混合型抑制剂，它必须在酶先与底物作用形成复合物以后再与ES结合，同时改变酶促反应中的米氏常数和最大反应速率。

可逆性酶抑制剂实例（1）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂:HMG-CoA还原酶（HMG-CoAreductase）是调节内源性胆固醇的决定性靶点。选择性抑制该酶的化合物，能阻断胆固醇的生物合成和达到防治高脂血症及动脉粥样硬化症的目的。最早由青霉菌属中分离得到的美伐他汀（mevastatin）、洛伐他汀（lovastatin）以及后来发现的美伐他汀的微生物氧化产物普伐他汀（pravastadin）及对洛伐他汀改造得到的新伐他汀（simvastatin）均为强效的HMG-CoA还原酶的可逆竞争性抑制剂.

可逆性酶抑制剂实例5α-还原酶抑制剂（5α-Reductasinhibitor）能选择性阻断二氢睾酮的合成，非那雄胺（finasteride）是4-氮杂类甾体化合物，为Ⅱ型的5α-还原酶抑制剂，主要作用在前列腺部位，对体内雄激素受体没有明显亲和力，不影响其他内分泌功能，已为治疗前列腺增生的药物。依立雄胺（epristeride）能选择性地抑制存在于前列腺中的Ⅱ型酶(Ki=0.7~2nmol),对Ⅰ型酶抑制作用相对较弱(Ki=400~450nmol)。酶动力学研究表明,它为非竞争性抑制剂,抑制作用不因T浓度的增加而消弱,对其他关键酶几乎不显示抑制活性,不与雄激素、雌激素、孕激素及皮质激素的受体结合,为一个特异的Ⅱ型5α-还原酶抑制剂。

不可逆抑制剂不可逆抑制剂（Irreversibleinhibitors）都具有反应活性的官能团，可与酶上的功能基形成共价键，使酶的结构和功能发生不可逆转的变化而导致酶失去活性，即使加入大量底物也不能解除这种失活状态。根据不同作用机理，将不可逆抑制剂分为3类：①作用于活性位点的不可逆抑制剂（Active-site-directedirreversibleinhibitors,ASDII）或称亲和标记抑制剂（Affinitylabllinginhibitor）。②基于机理的酶失活剂（Mechanism-based-enzyme-inactivators）或称催化常数抑制剂（Kcatinhibitor），又称酶的自杀性抑制剂。③伪不可逆抑制剂（pseudoirreversibleinhibitors）。

作用于活性位点的不可逆抑制剂中的官能团及酶上相应受点

不可逆酶抑制剂类药物和临床应用

四、设计原理与方法近代酶抑制剂的合理设计方法，主要为以下几个方面：过渡态类似物可逆抑制剂、作用活性位点的不可逆抑制剂、基于机制的酶失活剂、伪不可逆抑制剂和双配体类似物抑制剂。

过渡态类似物可逆抑制剂

过渡态类似物（Transitiontateanalogs）是一类特异的竞争性抑制剂。其结构类似于酶反应中不稳定过渡态的底物部分。这类抑制剂的设计，首先要选择合适的酶作为靶酶，随后确定所选择靶酶的反