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肉毒素介绍主要内容肉毒毒素介绍历史发展结构作用机理药理毒理免疫原性目前使用的肉毒素的特点配制注意事项什么是肉毒毒素?

(肉毒神经毒素,肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素)是肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素一种厌氧菌，其孢子常规在土壤中，与产生破伤风毒素的细菌属同一科在合适的条件下（10oC，无氧，合适的酸度）孢子生长为梭菌细菌继续产生大量的孢子或自溶将毒素释放出来不同的菌株(如Hall株,Bean株)产生不同亚型的神经毒素(分为A、B、C、D、E、F、G等7个抗原型),其中A型毒力最强是导致肉毒中毒(Botulism)的原因历史和发展（1）JustinusKerner推测“腊肠毒”作用原理，并提出应用于治疗的可能性首次沉淀纯化A型肉毒毒素（H.Sommer)Lammanna首次分离出A型肉毒素结晶EVanErmengem分离肉毒梭状芽胞杆菌Schantz开始研究其特性和应用182018951920s19441946历史和发展（2）VBrook证实A型肉毒毒素阻断乙酰胆碱释放Schantz和Scott继续研究Scott获得FDA批准在人身上进行试验（眼睑痉挛，半面肌痉挛）纯化过程优化(DuffandSchantz)Scott在猴子身上进行A型肉毒毒素治疗斜视的试验MFBrint用于治疗眼睑痉挛，半面肌痉挛斜颈，喉部肌张力障碍，书写痉挛等…1950’s1950’s–1960’s1960’s–1970’s19781984历史和发展（3）Allergan获得FDA批准以BOTOX商品名上市；用于治疗眼睑痉挛，斜视和第VII神经功能紊乱1998年6月中国药品监督管理局批准保妥适?用于治疗眼睑痉挛、面肌痉挛及相关病灶肌张力障碍。2006年6月GSK在中国上市保妥适?83个国家22个适应症Allergan公司获得对A型肉毒素的所用权FDA批准低蛋白剂型每100单位5ngFDA批准美容适应症2月11日获中国SFDA批准用于皱眉纹198919971998200220062009肉毒素临床应用的安全性问题使用剂量：据毒力实验法推测，一个体重为70kg的成人其LD50应为2500－5000U，而美容注射的BTXA以25U左右为宜，一般不超过100U，故属于微量水平。理论上讲，临床上使用超微量水平的BTXA注射是安全可靠的。且由于BTXA的作用有高度的选择性，对神经细胞有强的亲和力并结合于神经终末受体上，毒素几乎耗尽，很少有进入血液的可能，更少可能通过血脑屏障，故一般不会出现全身毒性反应。为美容目的注射肉毒素只是人LD50的3%，迄今尚无因美容目的注射BTXA而发生全身性中毒反应的病例报道。作用机理(1)正常神经递质释放过程神经肌肉接头神经末梢肌肉细胞肌肉细胞肌肉纤维收缩突触间隙乙酰胆碱乙酰胆碱受体神经终点SNARE蛋白突触囊泡蛋白突触融合蛋白突触相关蛋白突触囊泡SNARE蛋白形成复合体突触融合复合体囊泡和终板膜融合神经递质释放作用机理(2)当有神经肉毒素时肌肉细胞肌肉纤维瘫痪肉毒素轻链水解特异SNARE蛋白轻链SNARE复合体不能形成膜没有融合神经递质不能释放肉毒素以胞饮方式进入重链B,D,F,G型A,C,E型C型尚有其它作用机理–如疼痛作用过程主要步骤：结合（Binding）：A型肉毒素的重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和结合摄入（Internalization)：毒素通过受体介导的胞饮作用进入细胞内。这一过程中神经末端细胞膜将毒素包裹，在神经末梢内形成毒素囊泡。摄入后，肉毒素的轻链从囊泡中被释放到胞浆内，现在已非常明确轻链具有阻断神经递质的功能结构。阻断（Blocking)A型肉毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放。SNAP-25是一种在细胞膜上促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利融合并释放乙酰胆碱的必需蛋白质。这过程阻止肌肉收缩，但并不影响神经递质的分泌和储存，也不影响电信号沿神经纤维传导。神经芽生(Sprouting)充分证据表明肉毒素介导的神经肌肉接头的化学去神经化作用并没有影响终板区域，也没有影响轴突的生长，芽神经与终板结合连接释放神经递质神经再生“芽生”是暂时的，会逐渐消退，原始的神经肌肉接头恢复功能。乙酰胆碱的作用颅神经骶神经胸腰神经节前神经节