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第十五章缓控释制剂（2）

第四节注射用缓控释制剂

（一）概述

微囊（microcapsules）：是将固体药物或液体药物做囊心物，外层包裹高分子聚合物囊膜，形成微小包囊

微球（microparticles）：是指药物分散或吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体

微粒制剂特点

1）靶向性，通过被动分布、主动靶向性结合或磁性吸引提高药物在体内局部的有效浓度

2）缓释与长效性，可减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动等，生物降解微球具有长效性能

3）栓塞性，微粒直接经动脉管导入，栓塞在肿瘤血管，微粒可直接中断肿瘤给养和载药微粒释放的药物可抑杀癌细胞，起双重抗肿瘤作用

4）掩盖药物不良气味，降低局部刺激性

5）提高药物的稳定性

6）使液态药物固态化

缺点：载药量有限，生产工艺和质量标准复杂

（二）载体材料

囊材的要求：

1）性质稳定

2）有适宜的释药速率

3）无毒、无刺激性

4）能与主药配伍，不影响药物的药理作用及含量测定

5）有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物

6）具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性等

常用：

1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、壳聚糖、淀粉

2、半合成高分子材料：羧甲纤维素钠（CMC-Na）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟苯甲纤维素二价酸酯（HPMCCP）

3、合成高分子材料：

1）聚酯类：聚乳酸

2）聚酰胺（尼龙）

3）聚酸酐

（三）微囊的制备

1、物理化学方法：

1）单凝聚法：系指高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法

明胶微囊的工艺：

A）将固体粉末或液体药物分散在已配好的3%~5%明胶溶液中（50摄氏度）搅拌均匀

B）将混悬液或乳状液用10%醋酸调节pH至3.5~3.8，加入60%硫酸钠溶液使明胶成囊

C）另加入硫酸钠稀释液，在15摄氏度条件下将上述体系稀释至其体积的3倍

D）加入37%甲醛水溶液作为交联剂固化微囊，交联剂pH为8~9

E）水洗、过滤、干燥后得到明胶微囊

影响微囊形成的因素

A)囊材温度和胶凝温度的影响，低温度利于胶凝

B）电解质的影响，起凝胶作用的时阴离子，SCN-阻止胶凝

C）药物与囊材亲和力的影响，0度接触角90度时易成囊，药物过于亲水或疏水均不易成囊

D）酸碱度的影响，A型明胶在pH3.2~3.8易于成囊，在pH10~11不能成囊；B型明胶制备时不用调试ph

E）交联剂的影响，加入交联剂可阻止已成囊重新溶解或粘连

2）复凝聚法：系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作为复合囊材，将囊心物分散、混悬或乳化在囊材的水溶液中，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法

3）其他方法

A）溶剂-非溶剂法：系将囊材溶液加入一种对该聚合物不溶的液体中，引起相分离而将囊材包裹的方法

B）改变温度法：通过控制温度制备微囊

C）液中干燥法：系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶性的溶剂中形成乳滴，然后除去乳滴中的溶剂而固化成囊的方法

2、化学法

1）界面缩聚法：界面聚合法，系指当亲水性或亲脂性的单体在囊心物界面处于引发剂和表面活性剂的作用发生聚合反应而生成聚合物，包裹在囊心表层周围形成微囊的制备方法

2）化学辐射法：系用聚乙烯醇或明胶作为囊材，在乳状液状态下以γ射线照射，使囊材在乳状液表面发生交联成囊的办法

3）物理机械法：借助流化技术使囊心物与囊材的混合液同时分散成雾滴并迅速蒸发或冻结成微囊，或将囊心物单独分散、悬浮，用囊材包被而成

（四）微球的制备

1、乳化分散法：系指药物与载体材料溶液混合后，将其分散在不相溶的介质中形成类似油包水或水包油型乳剂，然后使乳剂內相固化、分离制备微球的方法

1）加热固化法：系指利用蛋白质受热凝固的性质，在100~180摄氏度的条件下加热使乳剂內相固化、分离制备微球的方法

2）交联剂固化法：系指对于一些遇热易变质的药物可采用化学交联剂使乳剂內相固化、分离制备微球的方法

3）溶剂蒸发法：系指将水不溶性载体材料和药物溶解在油相中，再分散于水中形成O/W型乳液，蒸发內相中的有机溶剂，从而制得微球的方法

2、凝聚法

3、聚合法

1）乳化/增溶聚合法：系将聚合物的答题用乳化或增溶的方法高度分散，然后在引发剂的作用下使单体聚合，同时将药物包裹成微球的方法

2）盐析固化法：交联聚合法

（五）影响微囊和微球粒径的因素

1、影响微囊粒径的因素

1）囊心物的大小2）囊材的用量