验证的分类及适用条件.pdfVIP

第三章验证的分类及适用条件

在“药品生产验证指南”总则中FDA的专家将验证基本上分为三大类：前验证(Pro-spective

Validation)、回顾性验证(RetrospectiveValidation)和再验证(Revalidation)。在企业验证的实践中，

验证还存在另一种形式，即同步验证(ConcurrentValidation)。每种类型的验证活动均有其特定的

适用条件。

第一节前验证

前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，

但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工

艺或过程。

无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌、干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证，

因为药品的无菌不能只靠最终成品无菌检查的结果来判断。对最终灭菌产品而言，我国和世界其

他国家的药典一样，把成品的染菌率不得超过百万分之一作为标准；对不能最终灭菌的产品而言，

当置信限设在95%时，产品污染的水平必须控制在千分之一以下。这类工艺过程是否达到设定

的标准，必须通过前验证——以物理试验及生物指示剂试验来验证。

氨基酸以及葡萄糖类输液产品生产中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌程序应当前验

证，因为企业必须有可靠的手段，在系统出现异常的微生物污染时使污染受控。冻干剂生产用的

中小型配制设备的灭菌，灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶、胶塞的灭菌以及最终可以

灭菌产品的灭菌，冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于前验证的类型。前验证是这类产品安全

生产的先决条件，因此要求在有关工艺正式投入使用前完成前验证。

新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型。前验

证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新品开发计划的终点，

也是常规生产的起点。对于一个新品及新工艺来说，应注意采用前验证方式的一些特殊条件。由

于前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处

方。因此，前验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。从现有资料的审查中应能

确信：

①配方的设计、筛选及优选确已完成；

②中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清；

③已有生产工艺方面的详细技术资料，包括有文件记载的产品稳定性考察资料；

④即使是比较简单的工艺，也必须至少完成了一个批号的试生产。

此外，从中试放大至试生产中应无明显的“数据漂移”或“工艺过程的因果关系发生畸变”

现象。为了使前验证达到预计的结果，生产和管理人员在前验证之前进行必要的培训是至关重要

的。其实，适当的培训是实施前验证的必要条件，因为它是一项技术性很强的工作。实施前验证

的人员应当清楚地了解所需验证的工艺及其要求，消除盲目性，否则前验证就有流于形式的可能。

由于没有将影响质量的重要因素列入验证方案，或在验证中没有制订适当的合格标准，结果验证

获得了一大堆所谓的验证文件，但最终并没有起到确立“运行标准”及保证质量作用的事例并不

少见。

第二节同步验证

同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来

确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动”。以水系统的验证为例，人们很难制造

一个原水污染变化的环境条件来考察水系统的处理能力并根据原水污染程度来确定系统运行参

数的调控范围。又如，泡腾片的生产往往需要低于20%的相对湿度，而相对湿度受外界温度及

湿度的影响，空调净化系统是否符合设定的要求，需要经过雨季的考验。这种条件下，同步验证

成了理性的选择。如果同步验证的方式用于某种非无菌制剂生产工艺的验证，通常有以下先决条

件：

——有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；

——有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；

——对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。

在这种情况下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验

证过程中，可以同时获得两方面的结果：-是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺重现性及

可靠性’’的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。专家们对这

种验证方式的应用