mmrm模型估计临床试验中.pptx

重复测量的混合效应模型估计临床试验中纵向缺失数据的模拟比较研究研究生：郭洋导师：王玉琨教授夏结来教授辅导教师：王陵讲师

课题来源国家自然科学基金项目项目名称非随机对照临床试验选择性偏倚控制方法研究（编号基于随机缩减的适应性设计方法的研究及应用（编号1

汇报内容1研究背景2文献回顾3研究内容4实例分析5小结2

研究背景新药临床试验的数据缺失现象来源于多种原因：药物疗效差（LOE）、不良事件（AE）、CRF设计不合理等。其中LOE条件缺失较为常见。数据的缺失类型分为三种：完全随机缺失（MCAR）、随机缺失（MAR）和非随机缺失（MNAR）目前常用的三种处理缺失值方法：单一填补的LOCF法、多重填补（MI）和有效病例分析（OC）3以上三种处理方法均有不可忽略的缺点：对于LOCF，需要假定数据的缺失类型为较少见的MCAR对于MI，要求数据的缺失类型为MAR，并且当数据缺失程度较大时，填补步可能失败对于OC，它在对某变量进行统计描述时，将缺失的观测直接删除，这种方法显然需要大样本量的支持MMRM的出现弥补了上述处理方法的缺点：对于LOCF，它不对数据进行任何填补，故能避免由填补而造成的偏倚对于MI，它仅需一次建模估计就能将所有变量纳入分析对于OC，它能在较小样本量下对较大缺失程度数据进行更有效的参数估计

文献回顾-数据的缺失机制和缺失类型数据的缺失机制：完全随机缺失（missingcompletelyatrandom，MCAR）随机缺失（missingatrandom，MAR）非随机缺失（missingnotatrandom，MNAR）数据的缺失类型：单调缺失模式（monotonemissingpattern）任意缺失模式（arbitrarymissingpattern）表1临床试验中的数据缺失类型（M：缺失）?基线访1访2访3访4访5访6访7病例1√√√√√√√√病例2√√√√√MMM病例3√√√MMMMM病例4√√√M√√M√病例5√MMMMMMM状态完整观测单调缺失单调缺失混合缺失脱落4

文献回顾-单一填补类方法末次观测向前结转（LastObservationCarriedForward，LOCF）最差观测向前结转（WorstObservationCarriedForward，WOCF）极大似然估计（MaximumLikelihoodEstimate，MLE）5

文献回顾-多重填补来源：由Rubin于1977年系统介绍引入多重填补过程可以归纳为如下三个步骤：将缺失数据集填补M次，产生M个填补好的完整数据集对每个完整数据集分别用标准的统计方法进行统计描述将分析得到的M组参数进行综合分析，得出最终结论多重填补的填补步方法若数据呈单调缺失模式，可以采用参数回归法（Regressionmethod）或者采用倾向得分法（PropensityScoremethod）若数据呈任意缺失模式，应该采用基于数据服从多元正态分布的马尔科夫链蒙特卡罗法（MCMC）对于上述三个步骤中的填补步，有如下方法：由于单调缺失模式是任意缺失模式的一种特殊情况，故MCMC也可以在任意缺失模式中使用对于任意缺失模式，可以直接用MCMC将数据集填补完全，或是先将缺失数据集填补成单调缺失模式，再按照单调缺失模式的填补方法继续填补完全缺失数据集C1ProcMIPE1ProcGLM综合推断结果ProcMIANALYZEC2CMPE1PEM......6

文献回顾-重复测量的混合效应模型重复测量的混合效应模型（mixed-effectmodelsforrepeatedmeasures，MMRM）MMRM基于似然估计，不对缺失数据做任何填补或对缺失机制做任何假设在对纵向数据进行分析时，MMRM只需要一次建模，就可以对每个访视点做出综合推断MMRM是一种特殊的混合效应模型，它将治疗和时间的交互因素考虑为一个非结构化的交互效应，这样可以对每个访视点的组间疗效直接计算最小二乘估计MMRM模型定义如下：7

研究内容1试验设计与完整数据集的生成2随机缺失模式的计算机模拟3LOE单调缺失模式的计算机模拟4混合缺失模式的计算机模拟8

试验设计与完整数据集的生成试验设计：模拟一种降血压的新药临床试验设置试验组和阳性对照组两组，当SBP≥140时均衡入组试验流程设置一次基线数据和六次回访，病人的血压值在每次回访按照不同的药物疗效相应降低三种模拟的数据缺失都从第二次回访开始完整数据集的生成：采用SAS9.1.3的PROCVNORMAL过程产生服从多元正态分布的模拟数据集，故两试验组服