新型抗真菌药物-.pptxVIP

新型抗真菌药物研究进展;;真菌细胞壁是人类与真菌的主要不同之处，因此，真菌细胞壁作为抗真菌药物的作用靶点而被广泛的关注。

真菌细胞壁的主要组分为：葡聚糖、几丁质和甘露糖蛋白。

这类药物主要分为：作用于β－(1，3)葡聚糖合成酶，作用于几丁质合成酶及作用于甘露聚糖的药物。

;1974年首次从曲霉培养液中分离出的棘白菌素B(echinocandinB)，是由六肽核和1条油酰基侧链构成的环状脂肽

该类药物是唯一通过非竞争抑制β－(1,3)葡聚糖合成酶，抑制细胞壁1,3－β－D－葡聚糖的合成

代表药品有西洛芬净、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净

;西洛芬净：对念珠菌和曲霉菌有很好的活性，但由于其具有严重的肾毒性而终止临床试验。

卡泊芬净：是一种水溶性的抗真菌药，具有广谱体外抗真菌活性，对念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有较好的活性。

米卡芬净：是阜孢霉素的衍生物，为注射用抗真菌药物。它的体外抗菌谱广，对念珠菌、曲霉菌均有良好的活性。;第3代棘白菌素类的半合成抗真菌药，是两性霉素B的衍生物。

同其他棘白菌素类比较，分布容积更大，抗菌谱更广

活性是伊曲康唑、氟康唑、两性霉素B和氟胞嘧啶的16至2000倍。

;阿尼芬净在体内不经过肝肾代谢，主要是在胆汁中进行缓慢的化学降解而非通过肝脏的代谢，并且其半衰期更长，能有效地避免药物间的相互作用[1]

卡泊芬净的药物相互作用最大，阿尼芬净最小[2]

;卡泊芬净：第1天70mg的负荷剂量，而后每天50mg；输液时间1h

米卡芬净：每天100mg-150mg，输液时间1h

阿尼芬净：第1天200mg的负荷剂量，而后每天100mg；输液速度则不能超过1.1mg/min(约需90min);目前主要的几丁质合酶抑制剂有：尼可霉素(nikkomycins)、多氧霉素(polyoxins)和LL15G256等。前两者结构上属于核苷肽类，与几丁质的前体结构类似，是几丁质合成酶的竞争性抑制剂。;对富含几丁质合成酶的真菌活性高，对酵母和丝状真菌的活性不佳

体内抗真菌活性不太理想，必须要被转运进入细胞才能发挥作用

与其他抗真菌药物联用能扩展其抗菌谱，提高疗效

新型的几丁质合成酶抑制剂Arthrichitin，克服了尼可霉素抗菌谱窄的缺点??对念珠菌、隐球菌等具有广谱活性，但其活性还有待于进一步提高[1];是Suzuki等人在1965年发现的，用于对抗水果、蔬菜和观赏植物的真菌病原体。

LIJ，LIL，TIANY，etal．Hybridantibioticswiththenikkomynucleosideandpolyoxinpeptidylmoieties［J］．MetabEng，2011，13(3):336;普那米星(pradimicin)是从放线菌里分离出的一组抗真菌抗生素，包括普那米星A、B、C等多种类似物

具有广谱的体内、体外活性，体外有抗念珠菌、曲霉、新型隐球菌的作用

活性比两性霉素B的活性低，但其毒性也比两性霉素B的要低很多，且对病毒也具有活性。;真菌细胞膜主要的固醇成分为麦角甾醇，而人细胞膜主要为胆固醇。

抗真菌药物可与细胞膜内的固醇类物质结合，但其对麦角甾醇的亲和力是胆固醇的10倍

抗真菌药物同时也会与胆固醇相结合，也会对正常人体细胞产生影响，这正是抗真菌药物毒副作用的基础。

;两性霉素B：很强的抗真菌活性和较宽的抗菌谱，被喻为“金标准”。其与真菌细胞膜麦角固醇结合形成固醇－多烯复合物后，使细胞膜的通透性发生改变而起到杀菌作用。主要以尿和胆汁的形式排出，长期使用会在肾组织中积聚，破坏肾组织中细胞膜的通透性，对肾脏、肾上腺造成直接伤害

制霉菌素对多种真菌都有活性，用于局部真菌感染，在胃肠道不易吸收，作用机理与两性霉素相似，但其毒性更大;咪唑类、三唑类

与真菌14－α－去甲基酶系统中的细胞色素P－450血红素铁结合，抑制P－450的激活功能，阻滞了真菌细胞中羊毛甾醇14－α位甲基化反应，使真菌体内麦角甾醇合成缺乏，导致膜通透性和膜上许多酶活力改变，破坏真菌质膜完整性;第一代：氟康唑

伊曲康唑

第二代：伏立康唑

泊沙康唑

雷夫康唑

艾沙康唑;可口服和静脉用药。静脉用药效果更佳。其生物利用度不受胃液酸度影响，但进食高脂食物也会降低其生物利用度

中轻度肝硬化患者使用伏立康唑时应减半用药剂量，中轻度肾脏损伤的患者无需调整用量，肾衰竭患者使用静脉剂型易出现药物蓄积

;对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌