药物中间体及合成.ppt

药物及其中间体的合成典型药物合成技术Viagra的合成工艺Viagra的中间体合成：2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪基－1－磺酰基）苯甲酸的合成一步法：将2－乙氧基－5－氯磺酰基苯甲酸34.4克（约0.13mole）分散于125ml水中冷却至10℃，在搅拌下向上述分散体中加入1－甲基哌嗪33.6ml（约0.303mole）维持体系温度不超过20℃，将混合物冷却至10℃，5分钟后即有固体析出，继续析晶2小时，过滤、冰水洗涤，真空干燥，得到粗品36.7克；将粗品置于丙酮中回流处理1小时，冷却、过滤、真空干燥得到标题物，熔点198～199℃。两步法：将50克（约0.189mole）2－乙氧基5－氯磺酰基苯甲酸溶于150ml丙酮中第127页,共135页，星期六，2024年，5月药物及其中间体的合成典型药物合成技术Viagra的合成工艺Viagra的中间体合成：2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪基－1－磺酰基）苯甲酸的合成两步法：然后将溶液加入到由20.81克（约0.208mole）1－甲基哌嗪和28.9克（约0.207mole）三乙胺构成的混合物中，控温不超过20℃。在加料过程中即有白色沉淀析出；加完料后继续搅拌1.5小时，过滤、丙酮洗涤，真空干燥，得到标题物－氯化氢－三乙胺的复盐78.97克，熔点166～169℃。取复盐30克，加入120克水搅拌至透明，并迅速由固体析出，2小时后，过滤、水洗、真空干燥得到白色标题物14.61克，熔点201℃；再用乙醇水溶液进行重结晶，得到纯度更高的标题物。第128页,共135页，星期六，2024年，5月药物及其中间体的合成典型药物合成技术Viagra的合成工艺Viagra的中间体合成：4－氨基－1－甲基－3－正丙基吡唑－5－羧酸酰胺的合成：将237.7克1-甲基－4－硝基－3－正丙基吡唑－5－甲酰胺（简称：硝基物）加入到2020ml乙酸乙酯中，加入5％Pd/C催化剂47.5克，搅拌置氮气后通氢（氢分压344.7KPa）于50℃吸氢反应4小时直至吸氢停止。冷却、过滤、滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗液，得到氨基物乙酸乙酯溶液，直接用于下一步反应。第129页,共135页，星期六，2024年，5月药物及其中间体的合成典型药物合成技术Viagra的合成工艺Viagra的中间体合成：4-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)苯甲酰酰胺]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的合成：苯甲酸氨基酰胺酰胺基酰胺第130页,共135页，星期六，2024年，5月药物及其中间体的合成典型药物合成技术Viagra的合成工艺Viagra的中间体合成：4-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)苯甲酰酰胺]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的合成：该步反应是在乙酸乙酯中进行的，反应前需要用N,N’-碳酰二咪唑对苯甲酸的羧基进行活化，然后在和氨基酰胺进行缩合反应。首先将苯甲酸中间体408.6克（约1.24mole）悬浮在1500ml乙酸乙酯中，用1360ml乙酸乙酯将210.8克（约1.30mole）多次洗涤到悬浮液中；将混合物加热到55℃处理0.5小时，再回流处理2小时，冷却至室温。将含有氨基酰胺中间体204克（约1.12mole）的2185克乙酸乙酯溶液在搅拌下加入到前面的混合物中，将混合物在室温下搅拌反应72小时，得到产物酰胺基酰胺产物固体沉淀物，过滤，真空干燥得到425克产物，熔点204～206℃；将滤液浓缩后还可以得到70克产物（熔点206～208℃），混合后甲醇重结晶得到精品。第131页,共135页，星期六，2024年，5月药物及其中间体的合成典型药物合成技术Viagra的合成工艺Viagra的中间体合成：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮（即西的纳菲）的合成：酰胺基酰胺中间体西的纳菲第132页,共135页，星期六，2024年，5月药物及其中间体的合成典型药物合成技术Viagra的合成工艺Viagra的中间体合成：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮