清洁验证近年原文.ppt

三、清洁验证策略清洁规程制定三、清洁验证策略清洁规程制定三、清洁验证策略G2、设备分组：设备分组要求组内设备相似，并且清洁工艺相同。在清洁验证中，设备分组是一种将需清洁验证的设备合理分组，避免多余测试的有效方法三、清洁验证策略三、清洁验证策略（目标残留物选择）清洁难度建议通过与操作人员和主管沟通进行该项研究，可以采用了一份标准化问卷，让操作人员和主管在问卷中标出答案，从问卷统计中找出最难清洁物质，容易----1级中等----2级难清洁-------3级这些数据是生产部按规定的清洁方法进行清洁后的经验值三、清洁验证策略（目标残留物选择）溶解度Solubility三、清洁验证策略（目标残留物选择）PDE三、清洁验证策略（目标残留物选择）三、清洁验证策略（目标残留物选择）最低治疗剂量产品名称清洁难度溶解度PDE治疗剂量A2123B4233C1123三、清洁验证策略（目标残留物选择）四、残留计算方法NOEL：无明显作用水平方法一、基于最低日治疗剂量的1/1000BasedonDrugActiveDose公式：PADT29L---公用设备允许残留总量，mgMTDDprevious---清洁前产品最低日治疗剂量A活性成分，mgLDDnext-----清洁后要生产的产品B制剂的最大日治疗剂量，mgMBSnext------清洁后要生产的产品B制剂的最小批量，kg制剂？API？四、残留计算产品名称活性成分活性成分含量最小日剂量MTD最大日剂量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg方法一、基于最低日治疗剂量的1/1000计算举例四、残留计算ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗前产品清洗后产品方法一、基于最低日治疗剂量的1/1000计算举例四、残留计算产品之间公用设备表面积产品名称公用面积A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2四、残留计算方法一、基于最低日治疗剂量的1/1000计算举例按擦拭面积为100cm2，计算每个棉签的残留限度ABCA目视洁净150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/100cm2目视洁净667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2目视洁净清洗前产品清洗后产品方法一、基于最低日治疗剂量的1/1000计算举例四、残留计算方法二、默认限度法DefaultLimits1、无论是对于制剂还是API生产，最广泛使用的默认限度是4μg/cm2。这一水平常被作为上限。2、对于制剂来说，最常用的默认限度为10ppm。公式：（ppm=mg/kg）L---公用设备允许残留总量，mgMBSnext------清洁后要生产的产品B制剂的最小批量，kg举例：四、残留计算方法三、基于毒性（ADE法、LD50）ARLBasedonToxicity公式（ADE法）四、残留计算方法三、基于毒性（ADE法、LD50）ARLBasedoToxicity公式（LD50）SDI：残留每日安全摄入量NOAL：无可见损害作用水平BW：服用下一产品患者体重（70kg）MF1：基于毒理学家判断的因子MF2：修正因子LDDnext：清洁后要生产的产品B制剂的最大日剂量,mgMACO：代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量四、残留计算其他方法：对基因毒残留物，在没有NOEL数据的情况下，可用毒理学原则的阈值来确定SDI，一般为1.5μg/天。四、残留计算清洁剂残留（LD50）ARLBasedonToxicity公式（LD50）SDI：残留每日安全摄入量NOAL：无可见损害作用水平BW：服用下一产品患者体重（70kg）MF1：基于毒理学家判断的因子（2000）MF2：修正因子（外用制剂10-100，固体制剂100-1000，注射剂1000-10000）LDDnext：清洁后要生产的产品B制剂的最大日剂量,mgMACO：代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量四、残留计算计算残留限度是一些特殊情况讨论1、后续生产产品的多样性（批量，公用面积，剂量）①矩阵