遗传性脑白质病的基础与临床.ppt

蛋白脂蛋白1相关的髓鞘形成障碍产前诊断：采用绒毛取样（妊娠10~12周）或者羊膜穿刺术（妊娠16~18周）取得胎儿细胞，进行DNA突变检测。但同样的基因突变导致的表现型差异很大Alexander病常染色体显性遗传，定位基因为11q13病因：胶质纤维酸性蛋白（GFAP）基因缺陷GFAP是中枢神经系统成熟星型胶质细胞表达的主要中间纤维蛋白，功能障碍影响星型胶质细胞和少突胶质细胞之间的相互作用，导致髓鞘化低下。特征病理：星型胶质细胞包浆中嗜酸性包涵体堆积，Rosenthal纤维增加，尤其是软膜下和室管膜下Alexander病临床分为四型新生儿型：生后1月起病，2年内死亡婴儿型（占80%）：2岁内发病，数周到数年内死亡少年型：4~10岁起病，多数存活至20~30岁成年型：存活数十年Alexander病新生儿型生后1月起病，快速进展，2年内死亡或者严重残疾惊厥：是早期必有表现，全身性频繁发作，难以控制脑积水：导水管狭窄导致脑积水及颅内压增高严重智力运动发育迟缓，不伴有显著痉挛或者共济失调白质异常，额叶重，基底节和小脑受累，脑脊液蛋白升高Alexander病婴儿型最常见，80%，2岁内起病进行性智力运动倒退大头且前额突出惊厥发作腱反射亢进、锥体束征阳性、共济失调导水管狭窄导致脑积水Alexander病少年型：占14%，4~10岁起病，球麻痹（延髓麻痹）/假性球麻痹症状体征（上运动神经元病损）：包括构音障碍、发声困难、吞咽困难、反复呕吐、病理性脑干反射（病理性掌颌反射）下肢痉挛、共济失调、智力下降、惊厥发作大头及呼吸困难存活时间长，多数可到20~30岁Alexander病成年型：最少见也是变异最大的类型，可类似于少年型起病晚，可存活数十年Alexander病头颅MRI，满足5项中4项可临床诊断广泛脑白质异常，额叶最重脑室周T2高信号和T1低信号带基底节及丘脑异常、有信号强度升高或者肿胀、萎缩脑干异常，尤其是延髓和中脑受累脑室线、环脑室带、额叶白质造影剂强化内囊区可受累，此可与canavan鉴别Alexander病Alexander病基因诊断可用于确诊及产前诊断，GFAP突变检出率94%，目前发现婴儿型和少年型的突变全部为新发突变Alexander病治疗：目前尚无有效治疗方法目前研究热点是GFAP基因缺陷通过何种机制影响白质髓鞘化。肾上腺脑白质营养不良（ALD）肾上腺脑白质营养不良（ALD）肾上腺脑白质营养不良（ALD）肾上腺脑白质营养不良（ALD）血浆或者培养的成纤维细胞中VLCFA测定：测定C26:0,C26:0/C22:0,C24:0/C22:0VLCFA增高可见99.9%的男性患者，无论是否出现神经系统症状，男性患者均可以通过此法诊断VLCFA增高见于85%的女性携带者，即15%的女性携带者VLCFA处于正常水平，无法通过此法诊断。肾上腺脑白质营养不良（ALD）内分泌功能：血浆ACTH浓度增高游离皮质醇：24小时尿17-羟类固醇和17-酮类固醇减少女性患者肾上腺功能多正常。肾上腺脑白质营养不良（ALD）基因诊断：为目前特异性及敏感性最高的诊断方法男性患者ABCD1基因半合子突变，女性携带者杂合突变可用于：男性患者其他检查不典型者，女性携带者，产前诊断。肾上腺脑白质营养不良（ALD）治疗激素治疗：氢化可的松替代，适用于伴发肾上腺皮质功能不全者，但对神经系统的损害是无效的。造血干细胞移植：适于儿童脑型早期，MRI有脑部受损较轻的患者，尚无神经系统症状，智商大于80，但是此疗法风险较高，死亡率约20%低脂饮食及其它治疗：Lorenzo’soil(罗伦佐油)可用于肾上腺皮质功能不全，对于阻止神经系统病变的进展无效。肾上腺脑白质营养不良（ALD）产前诊断绒毛取样（10~12周）或者羊膜腔穿刺术（16~18周）获得胎儿细胞，进行DNA突变检测若未检测到基因突变，可以查培养的羊水细胞或绒毛膜细胞的VLCFA进行诊断，但此法存在假阴性。存在相关风险且产前B超确定为男婴，可考虑终止妊娠异染性脑白质营养不良（MLD）溶酶体贮积症，常染色体隐性遗传，致病基因位于22q13（ARSA）或10q22（SAP-B）芳基硫脂酶A（ARSA）或神经鞘酯激活蛋白B（SAP-B）的缺陷，导致溶酶体内的脑硫脂水解受阻，沉积于中枢神经系统白质、周围神经系统及其它内脏组织。病理表现为脑白质或者外周神经系统的神经髓鞘形成不良、少突胶质细胞减少、巨噬细胞及少突胶质细胞中异染性颗粒沉积。异染性脑白质营养不良（MLD）临床表现共济失调、智力下降、四肢瘫痪、癫痫及精神异常分三种类型：