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遗传性共济失调

遗传性共济失调(hereditaryalaxia,HA)是-组以慢性进行性共济失调为特征的遗传变性疾病,约占神经遗传病的10%~15%。其特征包括明显的家族遗传背景和脊髓、小脑、脑干损害为主的病理改变。此外脊神经、脑神经、交感神经、基底节、丘脑、下丘脑、大脑皮质等均可受累。发病年龄多在20~40岁,但也有婴幼儿及老年发病者。临床上常伴有复杂多变的其他系统损害所致的症状和体征，即使同一家族的患者也可以表现出高度的临床异质性。大部分遗传性共济失调的病因和发病机制尚未阐明,酶缺乏、生化缺陷、三核苷酸动态突变、线粒体功能缺陷,DNA修复功能缺陷、离子通道基因突变等与发病有关。

根据遗传方式可将遗传性共济失调分为:①常染色体显性遗传性共济失调，最常见，如脊髓小脑性共济失调(sincerebellarataxia,SCA)、齿状核红核.苍白球-丘脑底核萎缩(DRPLA)、发作性共济失调、遗传性痉孪性共济失调等;②常染色体隐性遗传性共济失调,如Friedreich型共济失调、共济失调-毛细血管扩张症等;③X连锁遗传性共济失调;④伴有线粒体疾病的共济失调。

一、Friedreich型共济失调

Friedreich型共济失调(Friedreichataxia,FRDA)是最常见的常染色体隐性遗传性共济失调，由Friedreich(1863年)首先报道。欧美地区多见,东亚(包括中国)罕见,人群患病率是2/10万,近亲结婚发病率高。主要临床特征为儿童期发病,进行性上肢和步态共济失调伴锥体束征、构音障碍、深感觉丧失、弓形足和心脏损害等。

病因及发病机制

绝大多数情况下,Friedreich型共济失调是由于9号染色体长臂9q13-21.1上的frataxin基因内含子区内GAA三核苷酸序列扩增突变所致。正常人GAA重复扩增的次数少于42次,而Friedreich型共济失调的患者重复扩增的次数或长度达到66~1700个拷贝,形成异常螺旋结构抑制基因的转录，fratxin蛋白表达水平减少和功能丧失,导致脊髓、小脑和心脏等部位的细胞分化、代谢障碍而发病。

病理

脊髓变细,尤其是胸段,后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性,有髓纤维脱失,胶质细胞增生。腰骶段神经节和Clarke柱的神经细胞丢失,后根变薄。面神经、迷走神经、舌下神经核团的细胞数目减少,小脑齿状核和皮质受累较轻。周围神经脱髓鞘,大量的有髓纤维消失。心肌纤维肥厚变性,含有铁反应阳性颗粒,伴有纤维性结缔组织增生。心肌纤维肥厚变性,含有铁反应阳性颗粒,伴有纤维性结缔组织增生。

临床表现

发病年龄通常是4-15岁,偶见婴儿和50岁以后起病,男女均可以受累。首发症状一般是进行性的步态共济失调,通常是双下肢同时受累,表现为站立不稳和行走困难,症状明显时,有感觉性和小脑性共济失调并存。患者站立时足压增宽,左右摇晃,Romberg征阳性,行走时摇摆不定,头部经常有震颤。数月或数年后出现双上肢的共济失调,有动作性和意向性震颤。最后出现构音障碍、言语缓慢、含糊不清,有暴发性,甚至是难以理解的言语。可伴有耳聋、眩晕、视神经萎缩和面肌轻度无力。

呼吸和吞咽动作也可以因为共济失调而受到影响。疾病后期可见轻度肌萎缩。括约肌功能通常不受累。智力一般正常。神经科查体可有水平性眼球震颤,眼球运动不受限,瞳孔反射存在。早期位置觉和振动觉减退,后期有触觉、痛温觉轻度减退。几乎所有患者腱反射早期消失,巴宾斯基征阳性和屈肌痉挛,腹壁反射保留。可见弓形足和脊柱后侧凸畸形。

约半数以上的患者可出现心肌病,是Friedreich型共济失调的一个突出特点,许多患者死于心律失常或充血性心力衰竭。脊柱的后侧凸畸形可以导致限制性呼吸功能障碍,也是死亡的一个原因。

此外,也可伴有糖尿病或糖耐量异常。

Friedreich共济失调反射保留型(Friedreichataxiawithretainedrelexes,FARR)为Friedreich型共济失调的一个变异型,患者腱反射保留,甚至亢进,伴有肢体痉挛,没有脊柱后侧凸和心脏病,预后较好。

另一个变异型是晚发型(late-onsetFriedreichataxia,L0FA),在25岁以后起病，骨骼畸形的发生率低,视觉诱发电位正常,病程进展较慢,也有在40岁以后起病的晚发型(vey-late-onsetFriedreichataxia,VL0FA),这些变异型的扩增次数一般在600次以下。

辅助检查

心电图可以发现心室肥厚、心律失常、心脏传导阻滞;超声心动图可以发现对称性、向心性、肥厚性心肌病;X线片可以显示心脏大小和脊柱畸形;MRI上可以显示脊髓变细,一般没有明显的小脑萎缩。神经电生理检查可见感觉神经的传导速度正常而波幅显