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案例分享基因检测辅助诊断罕见病——Joubert综合征

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临床信息：受检者，女性，4岁。先心病：自幼智力运动发育落后，站立不稳，不能行走，共济失调，眼外肌麻痹。

检测内容：全外显子测序

本全外显子组基因检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖20000多个基因，涵盖85%以上的人类遗传性疾病。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突变类型。

检出1个匹配受检者临床表型的可能致病性的基因变异：KIAA0556基因IVS25+1G＞A纯合变异。

变异基因解读：

注：“.”：未提示；“D”：可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS；dbscsnv11_AdaBoost、dbscsnv11_RandomForest评分大于0.6表示可能影响剪接

1.KIAA0556基因关联疾病表型简介

KIAA0556基因编码微管相关的纤毛基底蛋白，可能与微管的稳定性相关。匹配受检者临床表现，OMIM收录该基因变异关联疾病表型为：

注：“AR”：常染色体隐性遗传；信息参见：/entry/616784

2.变异位点解析

①?本样本中检出KIAA0556基因IVS25+1G＞A纯合变异，为剪接突变，目前未被ClinVar数据库收录。该变异位于经典剪接位点区，位于25号内含子剪接供体区域，可能影响mRNA正常剪接进而影响编码蛋白质功能，在多个人群数据库中未发现或频率极低，多种生物信息软件预测其有害。

②?家系一代测序验证提示，在受检者父母样本中检出该位点杂合变异，符合常染色体隐性遗传模式，根据ACMG遗传变异分类标准与指南，上述变异注释为可能致病性的变异。

3.遗传咨询建议

①?受检者父母再生育，其下一代有25%概率为纯合变异而导致相关疾病表现（纯合变异）；50%概率为无症状的致病变异携带者（杂合变异）；25%概率为无症状非携带者（无变异）。

②?受检者将来婚育，其下一代有100%概率遗传到上述两个变异之一，为携带者，一般无疾病表现（杂合变异）。

③?建议家系遗传咨询。4.变异位点一代测序：

受检者一代验证结果如下：

结果显示该位点为纯合变异（KIAA0556基因NM_015202:IVS25+1G＞A）

受检者父亲一代验证结果如下：

结果显示该位点为杂合变异（KIAA0556基因NM_015202:IVS25+1G＞A）

受检者母亲一代验证结果如下：

结果显示该位点为杂合变异（KIAA0556基因NM_015202:IVS25+1G＞A）■?■?■?■?■?■?■一、经典Joubert综合征（JS）

经典Joubert综合征（JS）的特征在于三个主要发现：独特的小脑和脑干畸形，称为臼齿征（MTS），肌张力减退和发育迟缓。这些发现通常伴有偶发性呼吸急促或呼吸暂停和/或非典型眼球运动。一般而言，呼吸异常随着年龄的增长而改善，躯干共济失调随着时间的推移而发展，运动技能的获得被延迟。认知能力是可变的，从严重的智力残疾到正常。其他发现可包括视网膜营养不良，肾脏疾病，眼部缺损，枕部脑膨出，肝纤维化，多指畸形，口腔错构瘤和内分泌异常。

二、遗传模式和流行病学

JS主要以常染色体隐性方式遗传。由OFD1中的致病变异引起的JS以X连锁方式遗传。双基因遗传已被报道。患病率约为1/80000-1/100000。

三、临床表现

1.眼球震颤

许多患有Joubert综合征的儿童在出生时表现出水平眼球震颤，随着年龄的增长而改善。还观察到扭转和摆动旋转性眼球震颤。

2.?动眼神经失用

通常在儿童而不是婴儿时期被发现。许多患有动眼神经失用症的儿童表现出头部前顶作为其无法启动眼跳的补偿机制。尽管出生时眼睛运动明显异常，但由于视觉成熟，视力和功能性视力可随着年龄的增长而改善。

3.?呼吸系统发现

许多患有JS的儿童表现出呼吸暂停，呼吸急促或都有，有时交替出现，特别是在新生儿期。虽然有些婴儿死于呼吸暂停，但偶发性呼吸暂停通常会随着年龄的增长而改善，并且可能完全消失。患有JS的儿童患睡眠呼吸暂停的风险增加，包括中枢性（特别是婴儿期和儿童期）和阻塞性（特别是在晚期儿童/青春期与舌头肥大，肌张力减退和肥胖有关）。一些患有由CEP290中的双等位基因致病变异引起的Leber先天性黑朦的个体也被发现在运动呼吸道纤毛中可能易于出现呼吸道症状，包括慢性鼻炎，复发性鼻窦炎和支气管炎。

4.?中枢神经系统的发现

认知能力是可变的，从严重的智力残疾到正常的认知功能;一些人上过大学。当存在时，智力残疾通常处于中等范围。言语失用。一些患病的个体存在异常的脑电图和/或癫痫发作，确切的发病率未知。患有JS和异常脑电图的个体的认知障碍更严重。一些患有JS的儿童患有自闭症。在一些儿童和青少年中存在行为问题，包括注意力不集中，多动症