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特发性肺纤维化的细胞治疗研究进展

特发性肺纤维化

特发性肺纤维化（IPF）是一种破坏性的间质性肺病（ILD），其特征是肺间质瘢痕化，最终导致实质破坏和正常功能丧失。它主要影响的是60-75岁的男性，患病率为每10万人口13-20人。特发性肺纤维化确诊后平均生存期2.8年，5年生存期甚至低于部分肿瘤如肺癌和胰腺癌患者，仅有30%。所以特发性肺纤维化是一种类肿瘤疾病，甚至比某些肿瘤对生命的威胁程度还要高。IPF诊断需要结合临床、实验室、放射学和组织学检查，影像学和/或组织病理学特征是常见的间质性肺炎（UIP）。

以往的疾病病原学实验研究表明，反复暴露于未知的损伤性刺激会导致肺泡上皮功能异常，伤口愈合反应过度，肌成纤维细胞活化，多余的细胞外基质（ECM）沉积。最近的研究强调了肺泡上皮细胞在疾病发病中的作用，因此，IPF被认为是一种以肺泡上皮损伤和肺泡塌陷、肺泡上皮Ⅱ型细胞减少、肺泡干细胞衰竭为特征的多因素疾病。吸烟、病毒感染和遗传易感性上的环境污染被认为是潜在的致病因素。mucin5b（MUC5B）编码基因、端粒酶基因（TERT、TERC、OBFC1）和上皮功能调节基因（DSP，DPP9）的突变，在IPF患者全基因组研究中已被证明在流行病学方面具有重要作用。此外，免疫系统的变化对疾病进展也至关重要，许多IPF患者体内存在的自身抗原和自身抗体证实了这一点。

特发性肺纤维化的治疗药物

特发性肺纤维化目前的治疗方法主要有氧气疗法、肺部康复训练、肺移植、和药物治疗等。其中相对有效的是肺移植和药物治疗，但肺移植受限于肺源和手术条件及治疗费用，而药物治疗疗效目前比较有限且存在较多的不良反应。目前市场上针对性治疗特发性肺纤维化药物有两款，分别是吡非尼酮和尼达尼布。

吡非尼酮是一种抗脂肪酸和镇痛药，但有关其作用机制还没有定论。然而，在动物模型中发现转化生长因子β（TGF-β）和前胶原基因表达的产生和活性降低。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）等。这两种药物都得到了临床试验的批准，显示用力肺活量（FVC）下降率的改善。FVC在6个月内的下降是IPF疾病进展的最有力指标。但它们也存在较严重的不良反应，特别在胃肠道方面，有20%以上使用者因此而停药。所以，特发性肺纤维化仍是一个巨大且急需被满足的临床需求。

因此，IPF迫切需要寻求新的、更有效的治疗方法，无论是单独治疗还是联合治疗，而再生医学是一个新兴的候选者。再生医学是细胞疗法治疗破坏性疾病的潜在应用，这类型疾病会导致靶器官的结构变化，在过去的二十年里得到了广泛的研究。在过去的几年里，它也成为治疗肺部疾病的一种替代选择，具有干细胞特性的细胞群体已在临床试验中得到评估。

间充质干细胞

间充质干细胞（MSCs）是一种具有许多优点的细胞群体。首先，它们可以分化成多个细胞系，比如分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。其次，它们很容易从多种组织中获得，骨髓、脂肪组织的基质血管部分（SVF）、脐带和外周血是潜在的来源。另外收获后，它们可以很容易地在体外培养和扩增。国际细胞治疗学会（InternationalSocietyforCellularTherapy）发表的标准建议，MSC细胞应具备以下三个特征：贴壁于典型的组织培养皿；可分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞；特定的抗原表达谱。

越来越多的证据表明MSCs通过与多种途径发挥其有益的作用。它们的免疫调节和抗炎症特性已经被广泛研究，同时它们也被认为具有轻微的抗纤维化作用。MSCs通过细胞间接触或释放各种可溶性因子（包括IDO、PGE2、NO和TGF-β）来调节T细胞、树突状细胞和B细胞的增殖。MSCs还通过下调IL-1b、IL-2、TNF-α和TGF-β发挥抗炎症作用。此外，MSCs可通过释放角质形成细胞生长因子（KGF）、肝细胞生长因子（HGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和Ang-1等多种生长因子来促进肺泡上皮和内皮细胞的修复过程。

由于缺乏II类主要组织相容性复合物（MHCII）的表达使其具有“免疫特权”，在给药后不会引起免疫系统反应，从而使其成为开发产品的理想选择，并允许对同种异体人群进行临床试验。MSCs已用于多种疾病的治疗，自体免疫性疾病，包括移植物抗宿主病（GvHD）、克罗恩氏病、多发性硬化症和系统性红斑狼疮（SLE）都在其中。关于肺纤维化，一些临床前研究报告了大多数的阳性结果。

肺泡II型上皮细胞

AEC2s是具有干细胞特性的细胞，因为它们可以通过直接分化来促进AEC1s的更新。随着IPF中AEC1s的丢失，AEC2s的功能障碍也很明显，它们表现出端粒缩短、表观遗传变化和细胞衰老导致更新能力受损，从而破坏了肺上皮的天然修复机制。在博来霉素诱导的大鼠