药物设计基本原理和方法.ppt

**1929年，英国医生Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。**沙海葵毒素(Palytoxin)是从海洋Palythoa属的腔肠动物所得的一个剧毒的、水溶性物质。它是Polyketide,而不是多醣或多肽。除天然高分子化合物外,它是分子最大和最复杂的化合物之一含有129个碳原子,64个手性中心。。其毒性远远超过河豚毒素和海藻毒素。它对动物具有独特的生物作用,例如具有强烈的血管收缩和冠状痉挛作用。鼠的腹腔注射半致死量(LD_(50))是0.4微克/公斤。双键氢化后或用0.1NNaOH处理后,其毒性完全消失。也具有抗癌活性。机制尚不明，正在深入研究，有望成为新型心血管药物和抗癌化疗药物含有64个手性中心和7个可异构双键，理论上的立体异构体的数目为2的71次方个。其全合成在1994年由哈佛大学化学系教授Y.Kishi的研究小组完成(JACS,1994,116,11205;JACS,1989,111,75257530)。其关键中间体海葵毒素羧酸(即从C1处开始的含有全碳骨架的羧酸)被分割成8个小的片段分别合成，最后用汇聚法连接，这也大大降低的合成的难度。海葵毒素的全合成是人类目前为止合成的最大个的单分子化合物，被誉为有机合成的珠穆朗玛峰。

**体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有H1、H2等亚型，可产生不同的生理活性。以H受体的配体组胺为先导化合物，保留乙胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了H1受体拮抗剂，因而发展了H1受体拮抗剂类的抗过敏药。组胺作用于H2受体时，可刺激胃酸分泌。通过研究H2受体的功能和组胺的结构后，以组胺为先导物进行化学修饰，发现了H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，如西咪替丁（Cimetidine）等，用于溃疡病的治疗。**血管紧张素转化酶抑制剂ACEI是目前临床上使用的治疗高血压最为常用的药物。**药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，在发现了先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化（LeadOptimization）。优化后的结构往往具有更理想的理化性质，或者具更良好的药物动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性强而毒副作用减弱。**第一类是经典的生物电子等排体，是以氢化物置换规则为基础，从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质和与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。第二类是非经典的生物电子等排体，一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或拮抗的活性。最常见的相互替代可具有相似活性的基团有-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-，-CH2-等。一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。**脱氧核酸的碱基：腺嘌呤（A）鸟嘌呤（G）胞嘧啶（C）胸腺嘧啶（T）核酸的碱基：腺嘌呤（A）鸟嘌呤（G）胞嘧啶（C）尿嘧啶（U）第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物，例如尿嘧啶5位的H，以其电子等排体F替代，得到抗肿瘤药氟尿嘧啶。

第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。如钙敏化类强心药硫马唑的毒性大，用苯环替代吡啶环得到的伊索马唑毒性明显下降。第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。如头孢西丁的S分别用生物电子等排体O或－CH2－替代，得到的拉他头孢和氯碳头孢均具有良好的药代动力学性质，不但增加了血药浓度，还延长了作用时间**09年的一部《潜伏》，让国产谍战剧风靡一时，直到今天还没有消散。这些潜伏的无名英雄为今天的新中国做出了卓越了贡献。实际上这样的谍战剧，对于药物对于人体，时刻都在发生。说到这里，你大概知道我今天要说的话题。对，就是“前药”，也叫“潜药”。

?????那么什么是前药呢？如果你看过我写的第一章，大概还记得药物的体内旅程，药物分子要面临的其中一关就是肝脏，因为要在这里被代谢转化。或者说“解毒”，被“解毒”的药物分子多半就没有了药理活性，这个效应也被称为“首过效应”。药物分子就像冲锋的士兵，虽然斗志高昂，可是能冲过肝脏的防线，多半也都损兵折将。怎么办？“潜伏”起来！

******药物分子潜伏最多的任务是顺利通过胃肠道吸收。能顺利的通过胃肠道吸收入血并不是一件容易的事，氨苄西林是耐酸、广谱、半合成青霉素，虽然可以口服，但是吸收很差，同样的药