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脂质代谢在乳腺癌进展过程中的重要作用与机制

【摘要】乳腺癌是起源于乳腺上皮组织的恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势。

脂质代谢水平和调控作用在肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、转移和产生耐药性的

过程中发挥重要作用。本文从脂质代谢成分（包括脂肪酸、三酰甘油和胆固醇）、

脂质代谢信号通路、脂质代谢调控基因3个方面，综述脂质代谢在乳腺癌进展过

程中的作用与机制，展望靶向脂质代谢治疗的潜在临床价值，为制定有效的治疗

策略和开发代谢靶向药物提供理论参考。

【关键词】乳腺癌；脂质代谢；信号通路；调控基因；作用机制；

进展

乳腺癌是来自于乳腺终末导管小叶单位的上皮性恶性肿瘤，其发病率逐年上

升，2020年全球女性乳腺癌新发病例约226万，占全部新发癌症病例的11.7%，

超过肺癌（220万，11.4%）成为全球性的第一大癌症［1］。乳腺癌是由基因-

膳食-环境等多因素共同参与的异质性疾病，其发病与疾病进展的机制一直是研

究热点［2］。有研究表明，脂质代谢是支持癌细胞快速增殖、迁移、侵袭和转

移的关键环节，脂质合成或摄取增强可促进癌细胞快速生长和肿瘤形成［3］。

脂质是一类由疏水性和双亲水性分子组成的高度复杂的生物分子，是生物膜

的结构基础，可作为信号转导分子或能量储备物质［4］。乳腺癌细胞通常被大

量脂肪细胞包围，形成富含脂肪酸的微环境，这种微环境可作为癌细胞增殖的外

部刺激因素。因此，调控脂质代谢对乳腺癌细胞增殖、侵袭、转移和耐药性的影

响尤为明显［5］。脂质代谢是为癌细胞提供能量的重要途径，探索脂质代谢异

常在乳腺癌进展中的机制，有望开发出潜在的治疗靶点。本文就乳腺癌脂质代谢

成分、信号通路及调控基因的研究进展进行综述。

脂质成分代谢在乳腺癌进展过程中的作用

代谢重编程是癌细胞的十大特征之一，乳腺癌细胞的代谢重编程除了Warbu

rg效应、三羧酸循环和氧化磷酸化、氨基酸代谢外，还包括脂质代谢重编程。

一项浸润性乳腺癌和良性乳腺病的病例对照试验［6］显示，乳腺癌组的三酰甘

油（triglyceride，TG）、总胆固醇（totalcholesterol，TC）、低密度脂蛋

白胆固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）、极低密度脂蛋

白胆固醇（verylow-densitylipoproteincholesterol，VLDL-C）、载脂蛋白

A（apolipoproteinA，ApoA）和载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）高于

良性组（均P0.05），高密度脂蛋白胆固醇（high-densitylipoproteinchol

esterol，HDL-C）及游离脂肪酸（freefattyacid，FFA）低于良性组（均P0.

01），与国内外学者的研究结果基本一致［7-8］。高浓度TG可导致性激素结合

蛋白减少，产生高浓度的游离雌激素，从而刺激乳腺癌细胞增殖，加速乳腺癌的

进展［9］。有研究报道，原癌基因Src接收生长因子和肥胖微环境相关的因子

（如胰岛素和瘦素的信号），通过直接对磷脂酸磷酸酯酶Lipin-1（催化磷脂酸

向二酰甘油的转化，是TG合成的倒数第2步的关键酶）的酪氨酸磷酸化及上调

磷脂和TG的合成来维持乳腺癌细胞增殖［5］。在TG降解过程中，甘油三酯酶

（adiposetriglyceridelipase，ATGL）是关键的限速酶。Li等［10］研究显

示，肺部中性粒细胞内上调的ATGL抑制因子，如中性粒细胞脂滴相关基因，可

抑制ATGL的酶活性，导致肺部中性粒细胞中TG的水平增高，而在敲除中性粒细

胞ATGL后，能促进乳腺癌肺转移。该研究为乳腺癌进展和肺转移提供了新的靶

向治疗参考。

胆固醇是生物膜的结构成分，以HDL或LDL的形式结合在脂质和蛋白质中。

血清中胰岛素样生长因子-1（insulin-likegrowthfactor1，IGF-1）与HDL-

C呈负相关，而IGF-1可以使乳腺腺体密度增加，后者被认为是引起乳腺癌发生

的独立危险因素［11-12］。胆固醇的代谢产物27-羟基胆固醇（27-hydroxycho

lesterol，27-OHC）可作为内源性选择性雌激素受体（estrogenreceptor，ER）

的调节剂，在ER阳性乳腺癌患者中可促进癌细胞的增殖、分化、迁移［13］；

羧基末端结合蛋白充当转录辅助抑制因子，通过抑制胆固醇和激活转化生长因子