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介孔二氧化硅纳米粒子在癌症治疗中的应用研究

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唐昭敏龙红雨苏茂丽王郁东孙瑞

摘要：纳米技术特别是癌症治疗的药物传递系统为医学应用开辟了新的研究领域。介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）由于其独特的物理化学性质和良好的生物相容性而受到越来越多的关注，被作为药物载体而广泛应用于癌症治疗。在这篇综述中，我们介绍了介孔二氧化硅纳米颗粒在药物传递方面的一些重要特征，讨论了MSNs的载药方式，并重点介绍了MSNs在癌症治疗中的表面功能化应用，包括靶向策略、刺激响应性药物释放机制、以及细胞膜伪装策略。

关键词：介孔二氧化硅;癌症治疗;靶向;刺激响应

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癌症是目前世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。根据《世界癌症报告》，预计全球每年新发癌症病例将从2018年的1800万人增加到2040年的2700万人，上升50%[1]。目前癌症的治疗方法有手术、放疗、化疗、免疫治疗以及联合治疗等。其中化疗仍然是多种癌症的首选治疗方式，但化疗药物存在稳定性差、缺乏组织特异性、半衰期短等问题，不仅导致严重的毒副作用，而且使化疗药物在肿瘤组织内浓度低，不能达到治疗目的。纳米技术的出现为化疗药物的有效递送和响应性释放提供了强有力的工具[2]。其中无机纳米颗粒作为药物载体可将抗肿瘤药物递送到靶点部位，响应肿瘤微环境特定的内部刺激因子实现药物的可控释放[3]。

介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）作为无机纳米颗粒中的代表，由于具有较高的比表面积和孔体积、可调的尺寸和孔径，以及易于表面功能化修饰等特点引起了研究者的广泛关注[4]。MSNs良好的生物安全性和生物降解性，以及制备过程的简便性，使其在生物医学研究中扮演着非常重要的角色。本文介绍了MSNs的载药方法以及表面功能化，并讨论MSNs在癌症治疗中的应用。

1.载药方式

MSNs可通过静电吸附或疏水作用装载药物，也可通过化学键将药物接枝到MSNs表面或内部孔道[5]（如图1所示）。载药方式中最常见的方法就是将MSNs与药物混合[6]。正硅酸乙酯合成过程中水解使MSNs表面产生大量带负电的-OH。因此，带正电荷的药物更倾向于吸附在MSNs表面。MSNs表面可以修饰各种官能团来提高药物与MSNs之间的静电吸引力，如羧基、胺基或巯基等。Song等人[7]制备了氨基和羧基功能化的介孔二氧化硅，将阿霉素（DOX）和顺铂（Pt）负载到MSNs内部，牛血清白蛋白（BSA）负载到外壳。载药量结果表明，氨基和羧基功能化可以提高纳米粒对DOX、Pt和BSA携载量，牛血清白蛋白的负载量可达到33%。另一种载药方式是将疏水性药物溶解在有机溶液中，然后与MSN溶液混合，最后通过纯化和真空干燥去除溶剂得到载药MSNs。

一些治疗药物还可以通过化学反應偶联到MSNs表面。Yan等人[8]将阿霉素（DOX）通过“点击化学”成功地修饰在具有酸可裂解柠檬键的介孔二氧化硅纳米颗粒上，制备了DOX-MSN纳米药物，当MSNs接近酸性肿瘤区域或进入内体或溶酶体时，由于pH变化，酸响应键断裂，实现药物的可控释放。

2.表面功能化

MSNs表面功能化对其物理化学性质起着关键作用。下面主要从靶向策略、刺激响应性药物释放以及细胞膜伪装策略来进行介绍MSNs的表面功能化[9]。

2.1靶向策略

纳米药物载体利用肿瘤组织的增强渗透性和滞留效应（EPR）聚积在肿瘤部位。但纳米药物载体缺乏组织特异性，且面临着肿瘤血管闭塞或栓塞，以及肿瘤间质压力增加等问题[10]。为提高抗癌药物在特定部位的有效浓度，通常将不同的靶向配体，如抗体、适配子、多肽、叶酸、维生素、蛋白质等修饰到MSNs表面，以特异性识别肿瘤细胞上过表达的受体。

基于亲和力和特异性，抗体是应用最广泛的靶向配体之一。Zhuang等人[11]将人表皮生长因子受体2（HER2）单链抗体作为靶向剂，设计了一种生长因子靶向的刺激响应型介孔二氧化硅给药纳米系统。该纳米系统具有较高的载药量和良好的生物相容性。肿瘤靶向实验显示，通过HER2抗体介导的内吞作用，极大地增强了细胞对纳米颗粒的摄取，更重要的是体内外抑瘤实验表明该纳米系统可以有效地抑制HER2乳腺癌的生长。

叶酸（FA）是一种非免疫原性的水溶性B组维生素，它可以选择性地与人体癌细胞表面过表达的叶酸受体（FR）结合，因此也广泛应用于纳米载体实现主动靶向。Cheng等人[12]引入FA制备得到叶酸靶向的纳米粒MSNs-DOX@PDA-PEG-FA。体外细胞实验证明，该纳米粒具有显著的靶向性，与不含叶酸靶向配体纳米粒相比，FA靶向的纳米粒具有更高的体外抗肿瘤活性。

2.2刺激响应性

2.2.1pH响应

与正常组织相比，肿瘤组织的pH值（6.8）低于正