化学毒物的致突变作用课件.pptVIP

第七章化学毒物的生殖毒性雄性生殖毒性胚胎死亡u生殖毒性雌性生殖毒性生长发育迟缓胚胎毒性胎儿先天缺陷和畸形发育毒性娩出后毒性功能发育不全

第八章化学毒物的致突变作用

第一节概述l一、基本概念遗传是生物保持其种族特性的根本；变异是生物物种推陈出新的来源。

一、基本概念突变：遗传物质发生的可改变生殖细胞或体细胞中的遗传信息，并产生新的表型效应的改变。突变类型：自发突变和诱发突变。致突变作用：外源化学物及其他环境因素引起核内遗传物质发生变化，并且这种改变随细胞分裂过程而传递的过程。

一、基本概念基因突变根据表型判断；突变染色体结构异常光镜观察。染色体畸变染色体数目异常

二、遗传学基础l（一）DNA-基因-基因组；l（二）染色质与染色体?1.“舒展以复制，浓缩以分离”；?2.染色体与基因密切关联。l（三）体细胞与生殖细胞

二、遗传学基础（四）细胞周期与细胞分裂G期1S期间期G期2细胞周期前期中期后期末期有丝分裂期（M期）

有丝分裂（mitosis）

减数分裂（meiosis）

第二节化学毒物的致突变类型l一、基因突变l基因突变：组成一个染色体的一个或几个基因中DNA序列发生的变化，又称点突变。l突变类型：碱基置换、移码和大段损伤。

一、基因突变l（一）碱基置换l碱基置换：某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。l突变类型：转换和颠换。l突变的后果：同义密码、错义密码或终止密码。

一、基因突变l（二）移码l移码：DNA中增加或减少了一对或不等于3的倍数的几个碱基对所造成的突变。DNARNAGCUAGCUGCUGAlaSerCys⑴⑵GCUGCUGCUAlaAlaAlaGCUCUGCUGCUAlaLeuLeu蛋白质

一、基因突变l（三）大段损伤l大段损伤：DNA链大段缺失或插入，这种损伤有时可跨越两个甚至数个基因。l突变类型：小缺失：abab插入：重排：ba基因A

二、染色体结构异常l突变原因：染色体或染色单体断裂，当断端不发生重接或错误重接。l检查方法：光镜检查相应细胞有丝分裂中期的染色体。复制后拟紫外线断裂剂：染色体化学复制前断裂剂拟放射性断裂剂：复制后

l染色体结构异常类型：断裂、倒位、缺失、重复、易位、环状染色体等。l三、染色体数目异常整倍性畸变：例如23或69条染色体；染色体数目异常非整倍性畸变：例如45或47条染色体。

第三节化学毒物致突变作用的机理及后果l一、以DNA为靶的损伤机理l（一）DNA加合物及交联分子的形成l许多化学诱变剂或其活性产物是亲电子剂，极易与核酸或蛋白质等大分子的亲核位点发生共价结合，形成加合物或交联分子。l例1.黄曲霉毒素B和苯并（a）芘经代谢活化形成环氧化物，然后与DNA共价结合生成加合物，从而诱发突变。l例2.烷化剂的诱变作用。

烷化剂的诱变作用：l烷化剂：是一些可与大分子亲核部位共价结合的亲电子剂，通过提供烷基与DNA共价结合而诱发突变。如，硫酸二甲酯、甲基磺酸乙酯、乙基磺酸乙酯。l例如，鸟嘌呤的O-6位被烷化常引起碱基错配，由原来的G:C转换为A:T。

烷化剂的诱变作用：l烷化剂既可以是单功能的，也可是多功能的。前者与DNA中一个亲核基团共价结合；后者有两个或更多活性基团，每一分子可与DNA的两个或多个部位结合，也称交联剂（crosslinker）。l交联剂可使DNA链内、链间或DNA与蛋白质之间发生交联，而引发突变。

（二）碱基类似物的替代l原理：一些碱基类似物可在DNA复制时掺入并与互补链上的碱基配对，这些类似物掺入后常常发生酮式和烯醇式的互变异构，在复制子代DNA时引起配对性质的改变，从而造成碱基替代突变。l碱基类似物：5-溴尿嘧啶（BU）、2-氨基嘌呤（2-aminopurine,AP）。

5-溴尿嘧啶（BU）的替代：l5-BU（酮式）:A；5-BU（烯醇式）:G；A?TAT?＋?TAA?TA?BU掺入复制复制＋G?BUGG?BU?＋C

（三）嵌入剂的诱变作用l一些平面分子能以静电吸附形式嵌入DNA单链碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻核苷酸之间，称为嵌入剂。l例如吖啶橙、原黄素、吖黄素等吖啶类染料分子。l若嵌入到新合成的互补链中，将使之失去一个碱基；嵌入到模板链的两碱基之间，就会使互补链插入一个多余的碱基。这些改变将引起移码突变。

嵌入剂的结构：CNCCCCCCCCCCNH2NHC2C原黄素CCCCCCCCCCCN(CH)(CH)NC32NC32吖啶橙

OCNH2CNC-CHCHHNC3NCCHHCCONHNHN胸腺嘧啶腺嘌呤

（四）碱基的损伤l一些诱变剂可以修饰碱基的化学结构，改变其配对性质而引发突变。l例如，亚硝酸、羟胺、N