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医论文-农学论文

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产肠毒素大肠杆菌(ETEC)是一类能在小肠上皮细胞定植和增

殖,继而产生和释放由质粒和/或染色体编码的热不稳定(LT)和/或热敏

(ST)肠毒素的病原菌。这类病原菌每年引起成千上万例腹泻病例,尤其

在发展中国家,且ETEC每年引起300000~500000名5岁以下儿童的。

这类病原菌也是导致旅行者腹泻的常见原因,并常常困扰着被部署在

疫区的军事人员。伴随着感染性腹泻的反复发作,可导致患者生长阻

滞和营养不良,进而恶性循环。营养失调的儿童表现出更高的感染风

险。

临ETEC感染通常伴有急性的水样腹泻,如同霍乱病例,有从温

和到严重的水样腹泻等多种类型。除腹泻外,其他体征如头痛、发烧、

恶心、呕吐也常常被报道。依据美国农业部最近连续监测报告

(USDA:APHIS:VS.Swine.2002,2006,2010)表明,腹泻仍然主要危害着养猪

生产业,导致猪群中发病率和病死率最高。

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1毒力的分子机制

ETEC至少可产生、分泌并有效释放LT和/或ST毒力因子,鉴于

编码这些毒素基因系统发育进化树明显多样性,各自可能是形成致病

性克隆的基本元素。然而,这些病原菌的发病机理仍然有待详尽研究。

其他必需的毒力因子,如ETEC如何定植,毒素如何成功靶向定位宿主

细胞,以及可能增强这一过程的至关重要的毒力因子,至今还没有被完

全发现。

1.1毒素及其分泌系统

1.1.1热敏毒素热敏毒素(LT),与其高度同源的霍乱毒素CT一

样,是由5个B亚基五聚体,和一个A亚基组成的异质性聚合体。

A亚基包含2个由二硫键连接的结构域:A1和A2,其中A1是毒

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素活性分子,而A2分子通过螺旋使A亚基与五聚体的B亚基相连接(图

1)。B亚基和神经节苷脂GM1在位于宿主细胞膜穴样内陷的中心相

结合后,激发对全毒素的内吞作用。

A亚基中具有酶活性的A1必须穿过细胞内膜实现构象的改变,

与ADP核糖基化因子(ARFs)相互作用生成核糖基化ADPGsa,为胞内鸟

嘌呤核苷酸蛋白。由于GsaGTP酶活性的抑制,引起腺苷酸环化酶的活

化。继而,细胞内cAMP水平升高,激活了囊性纤维化跨膜调控子(CFTR)

调控的氯离子通道,导致电解质和水分大量分泌,最终引起腹泻。

CT和LT都是通过各自病原菌外膜分两步分泌的。第一步,亚

基N号肽在依赖Sec途径从细胞内膜到外周胞质的转运中被切割,

而各单体在外周胞质中装配成全毒素。分泌物依靠复杂的Ⅱ型分泌系

统穿过细胞外膜,这被认为是一般分泌途径(GSP)。一些菌株存在另外

一些基因,如由野生型ETECH10407菌株毒力岛编码GTP结合蛋白的

leoA基因,也调节LT分泌。

LT如何呈递到肠细胞表面神经节苷脂受体的具体过程还不太

清楚。早期的研究认为,LT释放呈递适宜时期发生于病原菌黏附在靶

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向上皮细胞