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糖尿病周围神经病变发病机制研究进展

糖尿病周围神经病变（DiabeticperipheralneuropathyDPN）是糖尿病最常见的并发症之

一，在我国DPN的发病率占糖尿病患者的60％以上，最多见的是远端对称性多发性神经病

变和糖尿病自主神经病变[1]。其病理改变主要为神经远端变性，神经纤维丧失，阶段性脱髓

鞘和髓鞘再生。关于DPN的发病机制至今尚未完全明确，目前研究认为其主要与高血糖毒性、

氧化应激、微血管病变及自身免疫等多因素相互作用，导致神经细胞损伤，神经纤维缺血性

脱髓鞘有关。本文通过对近年来国内外DPN发病机制进行综述，为临床治疗提供参考。

1.炎症因子介导

血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、肿瘤坏死因子α(TNFα)

等炎症因子与抗炎症因子之间的浓度均衡是DPN炎症因子介导的发病的病理调节机制。

VCAM-1通过白细胞黏附及跨膜运动，参与血管内皮功能紊乱[2]，白介素-6作为参与损伤组

织的重要炎症介质，过度表达可引起组织修复能力的下降，CRP水平的持续性轻度升高，不

仅并与糖尿病血管发症发生发展有关，而且与DPN患者的发生过程有密切关系[3]。人体内

IL-1的主要活性物质为IL-1β，其在局部起免疫调节作用，并能诱导分泌TNF。研究表明，TNF

对少突胶质细胞有毒性作用，能引起脱髓鞘改变，并能刺激单核细胞、内皮细胞等分泌IL-1，

从而增强TNF效应。糖尿病病人由于长期高血糖，使神经髓鞘蛋白糖基化，而被巨噬细胞特

异性识别并被其吞噬，引起神经髓鞘脱失，导致自身抗原成分的暴露，T细胞在这些抗原的

作用，产生一系列的细胞因子，这些细胞因子上调了自身免疫应答，介导了炎性反应过程。

研究认为TNF-α能诱导胰岛素抵抗，同时也能对血管内皮功能造成损伤，TNF-α还是一种神

经调节物质，它对神经源性疼痛的发生发展有着重要的调节作用，TNF-α主要通过诱导粘附

分子或其他炎症介质表达，促进凝血，增加血管内皮细胞通透性来加重缺血缺氧性神经系统

损伤。

2.氧化应激

糖尿病患者体内存在氧化应激。Vincentetal研究发现，神经元浸润在高糖状态下2小

时就会发生强烈的氧化应激反应，并启动细胞的程序化死亡。氧化应激在DPN的发病机制主

要作用目前认为有两种：一是神经内膜氧化应激对神经组织有直接的毒性作用，氧化应激产

生过多的ROS主要损伤脂肪、蛋白质、核酸等生物大分子，影响细胞能量代谢，诱导信号转

导异常，最终导致细胞死亡。这些生物大分子的氧化产物，尤其是脂质过氧化物，具有细胞

毒性。蛋白质过氧化物使细胞内无活性的蛋白质大量堆积，可能会增加细胞再利用的负担。

3.血管学说

对DM患者神经活组织检查及动物模型研究表明，糖尿病时周围神经内微血管存在血管

形态结构和功能障碍及血液流变学和血流动力学的变化。此外，血管活性因子改变在DPN的

发生发展中也起到积极作用。在糖尿病患者神经活组织检查中发现，周围神经病变表现为：

毛细血管基底膜增厚及血管内皮细胞肿胀、坏死、变性、管腔狭窄，引起血流阻力增加，导

致神经组织低灌注，最终导致神经组织缺血缺氧，以及神经功能异常。神经血管与神经外膜

之间形成血液分流，进一步促使神经缺血缺氧。DM时，血液粘滞度增加，血小板功能异常，

红细胞变性能力下降，血管中凝血物质增加，导致血液呈高凝状态。

4.神经营养因子学说

神经营养因子通过营养和趋向作用调节神经系统的生长发育。DPN时神经营养因子减少

可能导致神经元萎缩、坏死。

NGF是神经营养因子中研究最早、最深入的一类生长因子。NGF是一种多肽类物质。主

要存在于交感神经元及部分感觉神经神经元所分布的靶区域内的细胞中，NGF能诱导神经递

质的合成、蛋白磷酸化、甲基化以及类似ras蛋白的基因表达所需酶的合成，从而维持交感

和感觉神经的结构功能。大量研究发现NGF对神经元有明显的神经营养及保护作用[17]。也

有研究发现NGF参与胰腺的正常生长发育和功能维持。Tamara等研究证实胰岛β细胞可合

成和分泌NGF，其分泌量受细胞外葡萄糖浓度影响。神经生长因子受体（NGFR）有两种，一

种是由雪旺细胞产生的低亲和力的P75型，另一种由背根神经节产生的高亲和力的TrkA型。

5.代谢学说

5.1非酶促糖基化学说

糖基化终产物（advanced