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2024循环外泌体相关生物标志物在结直肠癌诊断中研究进展要点(全文)

结直肠癌是世界范围内最常见的消化道恶性肿瘤之一，2022年全球约有190万结直肠癌新发病例和90.4万死亡病例，占癌症病例和死亡人数的近十分之一[1]。结直肠癌患者的5年生存率与被诊断时的肿瘤分期密切相关。早期(特别是在I期和Ⅱ期)诊断疾病，可以使患者的5年生存率达到90%,但60%的患者确诊时已处于疾病晚期(Ⅲ~IV期),导致预后不良和死亡率增加[2]。因此，实施早期筛查是改善患者远期预后与降低结直肠癌疾病负担的有效方法。当前结直肠癌的筛查手段主要是非侵入性的粪便免疫化学试验(fecalimmunochemicaltesting,FIT)和基于血液学的肿瘤标志物检测，但这些筛查手段的敏感度或特异度较低，必要时需要侵入性的结肠镜检查予以确认[3],成本高且患者依从性差，不适合大规模筛查。因此寻找具有高特异度和敏感度的非侵入性工具，对患者早期诊断，评估预后和监测治疗效果具有重要意义。

外泌体因其生理和病理学功能及其在诊断和治疗方面的潜在应用价值为当前结直肠癌诊疗中的难题带来了有前景的解决方案[4]。外泌体是细胞外囊泡(extracellularvesicles,EVs)的一个亚型，直径从30到150nm不等，是细胞主动释放的脂质双层膜囊泡[5]。外泌体的生物发生和释放是一个错综复杂的、多步骤的过程，涉及质膜内陷、多泡体的形成和最终的分泌过程。几乎所有类型的细胞都能分泌外泌体，并能稳定存在于各种体液中，如血浆、尿液、唾液和泪液等[6]。在结直肠癌中，外泌体

参与肿瘤发生和发展的多个进程，包括增强肿瘤细胞的侵袭和迁移能力，改变血管通透性，促进免疫逃逸，促进转移前生态位的形成等(见图1)

[7-8]。既往研究发现，癌细胞比正常细胞分泌更多的EVs,而在结直肠癌中，多种因素导致其分泌模式的改变[9]。Szvicsek等[10]发现APC突变激活Wnt信号失控，以及胶原沉积，使结直肠癌细胞释放EVs增多。此外，肿瘤来源的外泌体携带各种分子(见图2),如来自其亲本细胞的非编码RNAs(non-codingRNA,ncRNAs)、蛋白质、脂质和肿瘤相关代谢物等，提供了对其起源的肿瘤细胞特征的准确描述，且供体细胞来源的生物活性分子在外泌体中富集[11],因此可作为液体活检的潜在靶点[9]。由于多数肿瘤血供丰富，基于血液的循环外泌体在结直肠癌生物标志物的研究中最为广泛，如基于血浆的单外泌体分析发现ITGB3+和ITGAM+外泌体亚群有作为结直肠癌早期诊断的生物标志物和治疗靶点的潜在价值

[12]。此外，血清外泌体Glypican-1作为生物标志物在早期检测胰腺癌方面的有效性已被证实[13]。大量研究证明了外泌体生物标志物与肿瘤的发生、发展和凋亡等生物学行为存在很强的相关性，这显现了其应用于结直肠癌非侵入性液体筛查中的广阔前景。本文综述了血液来源的循环外泌体相关生物标志物在结直肠癌早期筛查、诊断中的应用价值，分析了不同生物标志物在结直肠癌诊断中的优势和局限性，以期为癌症的早诊早筛提供更多的新思路。

一、循环外泌体相关核酸标志物在结直肠癌诊断学中的应用

外泌体内包含多种类型的核酸，如ncRNA与DNA等，在多种癌症中可

作为关键功能成分或基因表达调控分子，在如细胞分化、增殖、血管生成、肿瘤发生、转移、凋亡等方面发挥重要作用。正常细胞或肿瘤细胞将核酸分子分泌到各种体液中，如血浆、尿液、唾液、脑脊液等，也可以被包装在外泌体中。外泌体的脂质双层膜可以有效地保护其内的ncRNAs免受生物体液中存在的生物酶的攻击，从而使外泌体衍生的ncRNAs比体液循环中的ncRNAs更稳定。当前，在基于血液的外泌体ncRNAs中，microRNAs(miRNAs)、环状RNA(circularRNAs,circRNAs)和长链非编码RNA(longnon-codingRNAs,lncRNAs)的研究最为广泛，并在作为结直肠癌早期筛查的非侵入性生物标志物中展现出了巨大的临

床潜力。外泌体DNA主要包括基因组DNA(genomicDNA,gDNA)

和线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)。其中外泌体gDNA,因包括多种肿瘤特异性突变基因，可作为非侵入性遗传标志物，用于结直肠癌的早期筛查与诊断。

1.外泌体相关miRNAs

miRNAs是一种内源性，长