对氨基苯甲酸酯类药物分析.pptVIP

检查方法（ChP2010）：HPLC限量:盐酸普鲁卡因原料药以及注射用灭菌粉末中对氨基苯甲酸不得超过0.5%。盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸不得超过1.2%。Agillent安捷伦Waters沃特斯Bruker布鲁克Varian瓦里安AB美国应用生物系统Shimadzu岛津Finnigan菲尼根二、盐酸氯普鲁卡因注射液中有关物质和光解产物的检查杂质来源：在生产和贮藏过程中，其注射液在一定的灭菌时间、温度和pH条件下，更易发生水解反应，生成4-氨基-2-氯苯甲酸降解产物。检查方法（USP34-NF29）：HPLC限量：4-氨基-2-氯苯甲酸≦0.625%4-氨基-2-氯苯甲酸注射液≦3.0%三、盐酸利多卡因注射液中2，6-二甲基苯胺及其他杂质的检查杂质来源：生产和贮藏过程中水解。检查方法（ChP2010）：HPLC限量：2，6-二甲基苯胺≦0.04%其他各杂质≦1.0%第四节含量测定亚硝酸钠滴定法非水溶液滴定法紫外分光光度法高效液相色谱法一、亚硝酸钠滴定法本类药物分子结构中具有芳伯氨基或水解后具有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠反应，可用亚硝酸钠滴定法测定含量。ChP2010中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和注射用盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片剂与注射剂，可直接采用本法测定含量。1.基本原理：芳伯氨基或水解后具有芳伯氨基，在酸性溶液中与亚硝酸钠定量发生重氮化反应，生成重氮盐，可用永停滴定法指示反应终点。2.滴定法（ChP2010）：取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（1→2）15ml，置电磁搅拌器上，搅拌使溶液，再加溴化钾2g，插入铂-铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。3.测定的主要条件(1)加入适量的溴化钾加快反应速度：重氮化反应机制：反应速度取决于：溶液中芳伯氨基的浓度和NO+的浓度（第一步）KBr+HClHBr+KClHNO2+HBrNOBr+H2OKHBr∵KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快重氮化反应速度加入溴化钾（ChP2010规定加入2g）HNO2+HClNOCl+H2OKHCl(2)加过量盐酸加速反应：因胺类药物盐酸盐溶解度﹥硫酸盐①重氮化反应速度加快②重氮盐在酸性溶液中稳定③防止生成偶氮氨基化合物芳胺与盐酸摩尔比1：2.5～6偶氮氨基化合物(3)反应温度：温度过高，可使亚硝酸逸失，并可使重氮盐分解：Ar—N2+Cl-+H2O→Ar—OH+N2↑+HCl滴定应在室温（10－30℃）条件下滴定，其中15℃以下结果准确。(4)滴定速度：滴定速度不宜太快。为了避免滴定过程中亚硝酸挥发和分解，滴定时宜将滴定管尖端插入液面下约2/3处滴定，一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下迅速加入，后将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗，再缓缓滴定。“先快后慢”4.指示终点的方法(1)永停滴定法：ChP2010全部采用该法。永停滴定仪对氨基苯甲酸酯类药物分析分类与典型药物理化特征鉴别试验杂质检查含量测定本章内容化学结构：1.亲脂性芳香环2.中间连接功能基3.亲水性胺基对氨基苯甲酸酯类酰苯胺类第一节对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的结构与性质一、对氨基苯甲酸酯类基本结构与典型药物苯佐卡因（benzocaine）盐酸丁卡因（tetracainehydrochloride）盐酸普鲁卡因胺（procainamidehydrochloride）盐酸普鲁卡因（procainehydrochloride）二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物基本结构盐酸利多卡因（lidocainehydrochloride）盐酸布比卡因（bupivacainehydrochloride）盐酸罗哌卡因1.芳伯氨基特性：对氨基苯甲酸酯类结构中有芳伯氨基，发生重氮化-偶合；与芳醛缩合；易氧化变色。盐酸丁卡因无此特性。酰苯胺类分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨基的特性反应。注意空间位阻的影响。三、主要理化性质2.水解特性：对氨基苯甲酸酯类分子结构中的酯键易水解，除盐酸丁卡因水解产物为对丁基苯甲酸外，其