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甲磺酸阿帕替尼简介

目录一、药物简介二、研发历程临床前研究简述Ⅰ期临床研究简述Ⅱ期临床研究简述Ⅲ期临床研究简述三、安全性及管理策略四、逆转多药耐药机制

药物简介通用名称:甲磺酸阿帕替尼片商品名称:艾坦?分子式:C25H27N5O4S分子量:493.58作用机制:高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位转导，抑制肿瘤组织2007年4月经CFDA批准,获得临床研究批件（批件号2007L00842）甲磺酸阿帕替尼化学结构式

PhaseIIPhaseIII阿帕替尼:肝癌（II期完成,III期已在开展）阿帕替尼:肺癌（II期完成,III期已在开展）阿帕替尼:乳腺癌（II期完成）,结直肠癌（II期完成）完成临床前药理毒理IND资料获得I期临床批件I期临床研究完成获得II/III期临床批件I期临床研究启动Pre-clinical PhaseI阿帕替尼:胃癌、贲门癌II期（胃癌）研究完成获批上市III期（胃癌）研究启动II期（肝癌）研究启动II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束II期肺癌研究启动20042006.22007.42007.52008.82009.52009.62010.32010.102011.12011.52013.52014.10药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程

细胞能量异常抵抗细胞死亡基因组不稳定性和突变持续的增殖信号持续血管生成逃避生长抑制侵袭转移避免免疫摧毁无限复制促进肿瘤的炎症HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤生长的关键机制血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一

细胞能量异常抵抗细胞死亡基因组不稳定性和突变

持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成ClinOncol,2001;19:1207-1225.

HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性,导致纤维基质沉积,诱发结缔组织增生VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力,发挥肿瘤干细胞作用VEGF具有招募调节性T细胞作用,抑制抗肿瘤免疫反应VEGF与肿瘤的关系

促血管生成，主要是分泌VEGF，之所以分泌VEGF，是因为VEGFR是目前我们所知的最重要的血管生成通路。VEGFR分为VEGFR1.VEGFR2和VEGFR3，其中最重要的是VEGFR2，VEGFR2主要分布在血管内皮细胞中，与血管内皮细胞的存活、增殖、迁移和整体的分泌密切相关，是血管生成通路中最主要的受体，是血管生成的中心通路；VEGFR1主要分布在造血干细胞、单核细胞和巨噬细胞内，主管造血，内皮祖细胞的募集，在血管生成的早期起作用；VEGFR3主要分布在淋巴内皮，主管淋巴血管的生成。在VEGFR1.VEGFR2和VEGFR3中，在血管生成里面，最重要的是VEGFR2这条信号通路。GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.2009Sep;6(9):507-18.VEGFR通路是最重要的血管生成通路血管生成淋巴管生成

VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖,迁移,通透性和生存,在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径,使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活,从而表达其活性。

与传统治疗相比,通过多项作用从而提高化疗疗效退化抑制持续提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10减少胸水和渗出液2,3,11,14–20抗通透性NEnglJMed2004;350:2335-2342.2.JainRK.NatMed2001;7(9):987-990.3.MargolinK.CurrOncolRep2002;4:20-28.4.HuL,etal6