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胆道恶田中瘤的基因组突变谱研究进展2024(全文)
胆道恶性肿瘤是发生在胆道系统不同位置的具有高度异质性的恶性肿瘤,
主要包括肝内胆管癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC入肝外
胆管癌(extrahepaticcholangiocarcinoma,ECC)和胆囊癌。胆道恶
性肿瘤的发病率因地理位置和种族而异,在全球范围内呈上升趋势。亚洲
国家的发病率明显高千西方国家,东亚、南亚及南美洲部分地区发病率最
高。亚洲国家胆道恶性肿瘤的高发病率可能与华支睾吸虫感染和其他危险
因素(如胆管结石、肝炎和原发性硬化性胆管炎、胆囊炎)的高患病率有
关[1].由于胆道恶阳中瘤起病隐匿,进展较快,患者确诊时往往处千疾
病的中晚期,且这类肿瘤具有很强的侵袭性和转移性,肿瘤细胞极易浸润
扩散,侵犯肝门部血管、神经、淋巴结及邻近组织或发生远处转移,因此,
很难通过手术完全切除,患者预后极差,患者的中位总体生存期多不足1
年,5年生存率不足5%口,3].目前根治性切除是胆道恶阳忡瘤患者获
得长期生存的最有效手段[4],胆道恶呾中瘤的有效综合治疗方法仍需进
一步探索。
恶性肿瘤是一种细胞获得不受控制的分裂和生长能力的疾病,特定基因的
遗传改变可介导恶性肿瘤的发生。深入了解肿瘤发生、发展的分子机制,
对分子标志物和靶向药物研发具有重要意义。基因组高通量测序的快速发
展,为胆道恶性肿瘤的治疗提供了新的策略和临床参考。近年来,已有许
多大型国际临床队列研究通过全基因组测序、全外显子测序和靶向基因测
序等手段来揭示胆道恶性肿瘤的基因组改变特征,发现了多个高频的、显
著突变的驱动基因,确定了独特的分子亚型和复发性突变及相关的致癌信
号转导通路。我们根据不同的解剖位置,对胆道系统恶性肿瘤基因突变谱
的研究进展进行系统综述,主要从单核昔酸变异、拷贝数变异、染色体结
构变异这几方面总结胆道恶性肿瘤基因突变谱的最新发现,同时对胆管癌
和胆囊癌的基因组改变进行分析和比较,总结基千基因突变谱筛选的重要
分子靶点及其药物的转化研究和临床应用,展望胆道恶性肿瘤精准治疗的
未来。
一、胆道恶性肿瘤的起涌与解剖学分类
胆道恶呾中瘤是以胆道上皮细胞为主要起源的一组异质性肿瘤的统称,包
括胆管癌和胆囊癌。根据肿瘤起涌的解剖部位,胆管癌通常分为起源千肝
脏内各级胆管的ICC和起涌千胆总管及其支流分支的ECC[51ECC可进
一步细分为肝门部胆管癌(perihilarcholangiocarcinoma,pCCA)和
远端胆管癌(distalcholangiocarcinoma,dCCA),pCCA发生千胆管
二级到肝总管与胆囊管交界处的区域,dCCA发生千胆总管起点与Vater
壶腹之间的区域。ICC可细分为两种组织学亚型:混合胆管亚型(起源千
小胆管)和黏液胆管亚型(起源千较大的胆管)..较大的肝内胆管内衬有
圆柱形产生黏蛋白的胆管细胞,类似千肝外胆管。较小的肝内胆管内衬有
立方体黏蛋白阴性胆管细胞。小胆管含有肝祖细胞,可以分化为肝细胞和
6%~10
黏蛋白阴性胆管细胞。胆管癌患者的肿瘤发生部位,%发生在肝内,
约30%发生在远端胆管,约60%为肝门部胆管癌[61约60%的胆囊癌
发生千胆囊底部肿瘤发生千胆囊体和胆囊颈的比例分别约为30%和10%
[71
二、胆道恶
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