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原发性肝癌（HCC）的表观遗传学调节与靶向治疗策略
肝细胞肝癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)是原发性肝癌的主
要病理类型，是我国常见的恶性肿瘤之一。最新研究表明，肝癌全球
发病率位居所有肿瘤的第5位、病死率位居第3位。然而，目前肝癌
的发病机制并不完全清楚，以往研究认为，遗传学改变是肝癌发生的
关键环节之一，随着研究的深入，越来越多的研究表明肿瘤异质性这
一重要特征在肝癌的发生、发展中起重要作用。多项研究表明，表观
遗传修饰通过对致癌基因与抑癌基因的表观调节参与HCC的增殖与转
移，表观遗传修饰同时亦是HCC药物研究的一个重要的靶点。
miRNA是一类短序列、非编码、具有调控功能的单链小分子
RNA，miRNA在肿瘤干细胞自我更新和肿瘤进展中发挥着重要作用。
miRNA调节转录后的基因表达，初始miRNA由RNA聚合酶II产生，
并由RN酶III介导前体mRNA（pre-miRNA）的产生。随后pre-
exportin
miRNA由膜转运蛋白()被转运至胞浆。miRNA的异常表达与
多种肿瘤的进展和转移有关。
上皮间质转化（EMT）相关的miRNA
TGF-β信号通路相关的miRNA
TGF-β信号在EMT过程中起到非常重要的作用。TGF-β通过激活
Smad信号诱导细胞失去上皮特性，获得迁移能力。TGF-β信号的下
游基因为Smad2/3和Smad4，作为转录因子改变EMT相关基因的表
达包括Snail和ZEB（锌指蛋白）。最近的研究显示，miRNA介导的
TGF-β/Smad信号通路的异常调节诱导恶性肿瘤的发展。在HCC中常
发现miRNA-542-3p和miR-142呈低表达。
Wnt信号通路相关的miRNA
有多项证据表明，Wnt/β-catenin信号通路在EMT转化过程中起
到重要的作用，尤其是β-catenin的核定位增加目的基因的表达，如
粘纤蛋白（fibronectin）和基质金属蛋白（MMP-7），从而使得细
胞拥有了间质样的表型。Wang等发现miR-122的下调增加了HCC的
增殖、迁移与侵袭。miR-122的过表达能靶向Wnt，抑制EMT相关
基因的表达，进而抑制细胞的增殖、迁移和侵袭。miR-148α同样也
有负调节Wnt1表达的作用。
外泌体转移相关miRNA
外泌体（Exosome），是细胞外囊泡（EV）的一种主要类型，是
直径为30至150nm的纳米大小的膜结构，大多数细胞都会分泌外泌
体。由细胞分泌的外泌体包含DNA，mRNA，noncodingRNA，蛋
白质，外泌体之间可产生信号通讯。早先的研究表明，高水平的miR-
103与HCC的转移性相关。外泌体miR-103增加血管的通透性，靶
向上皮连接蛋白促进转移，因而miR-103是潜在的治疗靶点和HCC转
移性的生物学指标（marker）。另一项研究显示，高度转移性HCC细
胞分泌的外泌体miR-1247-3p影响癌症书店都能纤维细胞（CAFs）。
外泌体miRNAs不仅可以做为诊断指标，更是一个有待开发的治疗靶
点。
DNA甲基化
DNA甲基化是在DNA甲基转
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