遗传性凝血因子 Ⅺ 缺乏疾病介绍.docxVIP

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疾病名：遗传性凝血因子Ⅺ缺乏

英文名：hereditarycoagulationfactorⅪdeficiency缩写：

别名：血友病C疾病代码：

ICD：D68.1

概述：遗传性凝血因子Ⅺ缺乏是由20世纪50年代初，Rosenthal等第一次描述遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺乏的病例，由于血友病A和血友病B其时刚刚定名不久，因此，Rosenthal就将他所发现的病例命名为血友病C，但是，现在已经将该疾病正式定名为“凝血因子Ⅺ缺乏”。

因子Ⅺ缺乏与血友病A和血友病B间在几个重要的方面有非常大的差别。因子Ⅺ缺乏是常染色体隐性遗传，而血友病A和血友病B是X染色体遗传。毫无疑问，FⅪ减低会造成出血，但是，出血程度的轻重与FⅪ水平并不完全成正比，因为，在某些FⅪ水平很低的患者中，并没有发生严重的出血，甚至在手术时也没有发生明显的凝血障碍。据估计约有一半的FⅪ减少的患者会出现出血症状，而另一半则无明显的临床表现。自发出血非常少见，关节出血罕见。

流行病学：因子Ⅺ缺乏主要发生在Ashkenazi地区的东欧犹太人后裔，但是，在其他族裔和努南综合征(Noonan’sSyndrome)的患者中也都有相关的病例报道。在以色列，6%～13%的Ashkenazi犹太人是因子Ⅺ缺乏的杂合子，0.1%～0.3%是纯合子。居住在克里福兰的犹太人中，2%是杂合子，0.1%是纯合子，但是，在美国报道的因子Ⅺ缺乏症的患者中，一半都是非犹太背景的。对因子Ⅺ缺乏在普通人群中的发生率的推测差距非常大，平均为1/10万。

病因：常染色体隐性遗传，凝血因子Ⅺ缺乏。

发病机制：凝血因子Ⅺ(曾名“血浆凝血活酶前体”)，由同源二聚体组成，分子量为12500～16000。在肝中合成，但是，不依赖于维生素K,FⅪ与高分子量激肤原(HMWK)、激肤释放酶原(PK)和FⅪ一起组成所谓接触因子。

编码FⅪ的基因位于4号染色体长臂(4q35),全长23kb，共含有15个外显子和14个内含子(A～N),1号外显子编码为5′端非翻译区，2号外显子编码为18个氨基酸的信号肤，3号外显子到10号外显子编码成熟蛋白位于氨基端

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的四个90个或91个氨基酸的序贯重复(tandemrepeat)形成的球形结构域(appledomain)，其中每2个外显子编码一个序贯重复，每一个序贯重复中编码有6个保守的半肌氨酸(Cys)，它们之间的内含子在这4个序贯重复中的位置基本相同。11～15号外显子编码为多肽链羧基端，被5个内含子隔开，其中最后面4个内含子位置与人类组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶基因相同。

循环中成熟的FⅪ为2个亚单位组成的同源二聚体，2个单体间以二硫键相连，每个FⅪ亚单位多肤链含有607个氨基酸，因此，每个FⅪ二聚体中共含有1214个氨基酸。FⅪ在Arg369～Ile370处被催化裂解成为活化的FⅪ(FⅪa),FⅪa由两条轻链和两条重链组成，重链部分来自酶原的氨基端，和HMWK的结合与钙离子依赖的FⅪ有关，轻链部分为酶催化活性部位，与丝氨酸蛋白酶(胰蛋白酶)家族同源。FⅪ多肤链中4个重复的球形结构域，其中第1个球型结构域与HMWK结合有关，第2个球型结构域与FⅪ二聚体的形成有关，第4个球型结构域与FⅪ的结合有关。

酶活性中心中含有1个丝氨酸蛋白酶结构域。FⅪ与其他丝氨酸蛋白酶，如纤维蛋白酶，在结构上有很大的同源性。FⅪ的氨基酸序列虽然与血浆中的激肤释放酶原高度同源(有58%相同)，但两者功能截然不同。

在循环中，FⅪ非共价地与高分子量激肤原一起组成的复合物，后者还与激肤释放酶原相结合。在与带有负电的表面接触后，FⅪa通过裂解FⅪ每个单链上的活化位点使FⅪ活化。FⅪa的轻链含有催化集团所必需的基团，但是，重链对于与高分子量激肤原和它的底物FⅨ都是必需的。FⅪa在钙离子存在的情况下活化FⅨ。FⅪ基因剔除小鼠模型中，小鼠可以正常发育而没有明显自发出血的倾向。

自1989年AsakaiR等首次报道Ashkenazi犹太人中遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的3种基因突变(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)以来，截至目前一共发现至少35种与遗传性凝血因子Ⅺ缺乏有关的基因突变，其中19种为点突变导致的错义突变，其他为无义突变(5种)，碱基或核酸片段的插入或缺失(5种)，剪切位点异常导致mRNA异常剪切(6种)。

在某些种族中，部分基因突变有较高的发生频率。Ⅰ