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疾病名：遗传性凝血酶原缺乏

英文名：hereditarythrombogendeficiency缩写：

别名：遗传性凝血因子Ⅱ缺乏疾病代码：

ICD：D68.3

概述：遗传性凝血酶原(凝血因子Ⅱ)缺乏是最为罕见的遗传性出血病之一。从20世纪50年代首例报道以来，通过对凝血酶原活性和抗原的检测，可以将凝血酶原缺乏分成两类：①低凝血酶原血症(Ⅰ型缺乏)，以抗原和活性同时降低为特点；②异常凝血酶原血症(Ⅱ型缺乏)，特点是抗原水平正常或正常低限，凝血酶原活性减低。迄今，还没有凝血酶原水平完全测不到的病例报道，这与凝血酶原基因剔除的小鼠无法存活的动物实验结果相吻合。

流行病学：迄今只发现55例。虽然有报道认为凝血酶原缺乏的发生率为1/100万，但是，根据文献中所报道的病历综合分析，凝血酶原缺乏的发生率可能更低，约为1/200万。

病因：是因凝血酶原基因缺陷，分子结构异常引起，其中包括凝血酶原含量和凝血活性水平减少，严重者常见于纯合子患者，偶有少数病例，同时伴有轻型因子Ⅶ缺乏症。

发病机制：凝血酶原是由肝脏合成的依赖维生素K的凝血因子。肝脏首先合成包括一段43个氨基酸残基的前导肽在内的凝血酶原蛋白前体，其后在信号肽酶和蛋白水解酶的作用下将前导肽去除转变为成熟的凝血酶原单链糖蛋白。成熟凝血酶原的分子量为71600，糖含量为8.2%，由579个氨基酸和3个N端连接蛋白的糖链组成。

1.正常分子结构凝血酶原蛋白含有4个功能域：1个γ-羧基谷氨酸区(Gla)、2个环状区(Kringle，K)和1个催化区。Gla区(aa1～aa40)位于肽链的氨基末端，包括10个Gla，分别位于第6、7、14、16、19、20、25、26、29和32位氨基酸，是依赖维生素K的羧化酶系统的作用产物。该区的主要功能是结合Ca2+，并进一步与磷脂膜结合，在无Ca2+存在情况下，该区的立体结构完全不规则。2个K区各含有约80个氨基酸，两者均借助二硫键分别形成三环状

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结构，这种结构在其他血浆蛋白质中也存在，如纤溶酶原、组织型纤溶酶原激活剂、FⅫ、尿激酶和载脂蛋白a等。K1区(aa65～aa143)的作用可能和凝血酶原与凝血酶原酶复合物中的FⅤa结合有关。K2区(aa170～aa248)在序列和结构上与K1相似，可与Ca2+结合，是与FⅤa结合的主要位点，并能改变分子构象从而使凝血酶原分子上的裂解点与FⅩa的结合更加紧密。紧接K区的是催化区(aa321～aa579)，活性氨基酸包括丝氨酸、组氨酸和天冬氨酸。该区又包括激活区和丝氨酸蛋白酶区，激活区是凝血酶原被激活转变为凝血酶的部位，而丝氨酸蛋白酶区含有识别并裂解底物的位点。

凝血酶原在活化的血小板表面被FⅩa-FⅤa复合物转化为凝血酶。凝血酶又催化凝血酶原，产生凝血酶原片段1＋2和由两条链通过二硫键连接组成的凝血酶。凝血酶可以将纤维蛋白原裂解为纤维蛋白单体，同时，凝血酶还具有非常强的激活血小板的能力。凝血酶原异常会导致凝血酶产生减少，止血机制异常。

人凝血酶原基因位于11号染色体(11p11-q12)，长约21kb，共含有14个外显子和13个内含子。外显子(1～14)的长度在25～315bp，内含子(A～M)的长度为84～9447bp。外显子1和2编码前导肽；外显子2和3编码Gla区；外显子3~7编码K1区；K2区则由外显子7和8编码；外显子8和9编码凝血酶的A链；近羧基末端的丝氨酸蛋白酶催化区由外显子9～14编码。人凝血酶原基因中还包括30个拷贝的Alu重复序列和2个拷贝的部分KpnⅠ重复序列，这些重复序列占整个基因长度的40%。人凝血酶原的mRNA长约2000bp，其中1866bp编码43个氨基酸的前导肽和597个氨基酸的成熟凝血酶原肽链。

低凝血酶原血症和异常凝血酶原血症都是常染色体隐性遗传。复合杂合子(低凝血酶原血症加异常凝血酶原血症和两种异常凝血酶原血症)也有报道。

2.基因突变遗传性低凝血酶血症非常少见，但是，异常凝血酶原血症相对较为多见。异常凝血酶原可能表现为钙离子结合障碍、不能被FⅩ活化或是所产生的凝血酶功能异常。虽然凝血酶原的氨基酸组成、核苷酸序列都已经清楚，但是，对于异常凝血酶的分子遗传学研究并不像FⅧ或FⅨ那样清楚。如FⅧ或FⅨ一样，突变最易发生在CpG双核苷酸部位，通常会出现Arg突变为其他一种氨基酸。低凝血酶原血症的基因变异多发生