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SOD1、2在脑缺血损伤中的作用机制研究进展

摘要】脑卒中后氧化应激在脑损伤中有很重要的作用。氧化剂除了氧化大分子，

导致细胞损伤，也涉及细胞死亡或信号通路的异常以及线粒体功能障碍。超氧化

物歧化酶（SOD）是缺血性损害或修复的一个主要的决定因素，也是治疗缺血性

脑卒中潜在的内源性的分子靶点。

【关键词】超氧化物歧化酶氧化应激缺血性脑损伤

【中图分类号】R743【文献标识码】A【文章

编号】2095-1752（2013）33-0191-01

大量的氧自由基（氧化剂）在脑局部缺血/再灌注期间生成，而氧化应激在脑

卒中后脑损伤中扮演着一个重要的角色。氧化剂除了氧化大分子,导致细胞损伤,

也涉及细胞死亡或信号通路的异常以及线粒体功能障碍。有动物实验的数据表明

超氧化物歧化酶（SOD）是缺血性损害或修复的一个主要的决定因素，而且这种

抗氧化酶是治疗缺血性脑卒中潜在的内源性分子靶点。

1氧自由基的产生及其对细胞的损害

氧自由基能独立存在的原子或原子团，包含一个或多个未配对价电子，由氧

诱导的不稳定化学物质。多种氧自由基（氧化剂）及其衍生物在卒中后产生，包

括超氧阴离子（O2）、过氧化氢（H2O2）和羟自由基（?OH）。助氧化剂酶也能

催化O2。O2能与一氧化氮（NO）产生过氧亚硝基（ONOO-），导致蛋白质丧失

功能[1]。SOD与O2反应生成过氧化氢（H2O2），通过过氧化氢酶或谷胱甘肽过

氧化物酶转换成H2O[2]。高活性?OH由过氧化氢与过氧亚硝基（ONOO-）反应生

成[1-3]。人体内环境稳定需要低浓度氧化剂为各种功能的调节充当信号分子[2-4]。

但过量氧化剂可直接损伤毛细血管内皮细胞、细胞外基质，破坏血脑屏障，导致

膜渗透性增加，脂质过氧化反应增强，兴奋性氨基酸释放增多等，引起DNA、脂

质和蛋白质等大分子的不可逆氧化，从而导致严重的细胞损伤。体内的抗氧化剂

酶如超氧化物歧化酶等在抗氧化过程中发挥了重要作用。

2抗氧化剂酶SOD

每一种酶都有特定的细胞分布和金属辅助因子。铜/锌超氧化物歧化酶

（SOD1），主要存在细胞基质内；锰超氧化物歧化酶（SOD2），存在线粒体中；

细胞外SOD主要存在细胞间隙、脑脊液中，铜和锌是其辅助因子。众多研究报告

表明，脑缺血后SOD1和2积极参与了神经保护。

2.1SOD1

由于SOD1只能在细胞内合成分泌，在血液循环中的半衰期极短（6min）且

不能通过血脑屏障（BBB），因此在脑缺血时作用有限。但是酶修饰过的SOD1半

衰期增加，能通过BBB，缓解氧化应激，在小鼠遭受短暂脑局灶性缺血（tFCI）

后，梗死面积减少了50%[5]。杂合子转基因小鼠（SOD1+/-Tg)）体内的SOD1活

力增长了3倍，而纯合子体内的增长了5倍。比起野生小鼠，转基因小鼠的梗死

面积可减少26%，在转基因小鼠内，梗死的减少与神经功能缺损程度的缓解是平

行的。在一个永久性大脑中动脉闭塞模型中，它不涉及再灌注，基因处理过的

SOD1未保护脑缺血性损伤，提示SOD1主要防护再灌注损伤。SOD1对大脑缺血

也有保护作用[5-7]。通过SOD1缺陷小鼠的进一步研究发现，SOD1-/+小鼠SOD1

活性降低了50%，与野生小鼠相比，tFCI后脑梗死体积增大，神经元凋亡增加。

进一步研究表明，tFCI后再灌注24h内突变SOD1-/-小鼠的死亡率是100%，比野

生小鼠高10%[8]。

2.2SOD2

SOD2的缺血保护作用是在其超表达的PC6细胞和SOD2+/-转基因小鼠中首先

被识别的。在PC6细胞中超表达的SOD2可阻断Fe、淀粉样蛋白β肽段及氮氧化

物诱导的凋亡，缓解细胞膜脂质过氧化反应，使大脑梗死面积减少25%[9]。相反，

含有SOD2活性较少的SOD2-/+小鼠脑组织中有更多的超氧阴离子O2，因而tFCI

之后加重了大脑的梗死范围及神经功能缺损[10、11]。研究发现脑缺血/再灌注抑

制了SOD2的表达（在缺血再灌注3小时时降低SOD260%）[12]。作为SOD2基

因启动因子，激活转录因子3（STAT3）是一种新发现的转录因子。tFCI之后，再

灌注1h时STAT3水平开始降低，SOD2启动子对它