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SOD1、2在脑缺血损伤中的作用机制研究进展
摘要】脑卒中后氧化应激在脑损伤中有很重要的作用。氧化剂除了氧化大分子,
导致细胞损伤,也涉及细胞死亡或信号通路的异常以及线粒体功能障碍。超氧化
物歧化酶(SOD)是缺血性损害或修复的一个主要的决定因素,也是治疗缺血性
脑卒中潜在的内源性的分子靶点。
【关键词】超氧化物歧化酶氧化应激缺血性脑损伤
【中图分类号】R743【文献标识码】A【文章
编号】2095-1752(2013)33-0191-01
大量的氧自由基(氧化剂)在脑局部缺血/再灌注期间生成,而氧化应激在脑
卒中后脑损伤中扮演着一个重要的角色。氧化剂除了氧化大分子,导致细胞损伤,
也涉及细胞死亡或信号通路的异常以及线粒体功能障碍。有动物实验的数据表明
超氧化物歧化酶(SOD)是缺血性损害或修复的一个主要的决定因素,而且这种
抗氧化酶是治疗缺血性脑卒中潜在的内源性分子靶点。
1氧自由基的产生及其对细胞的损害
氧自由基能独立存在的原子或原子团,包含一个或多个未配对价电子,由氧
诱导的不稳定化学物质。多种氧自由基(氧化剂)及其衍生物在卒中后产生,包
括超氧阴离子(O2)、过氧化氢(H2O2)和羟自由基(?OH)。助氧化剂酶也能
催化O2。O2能与一氧化氮(NO)产生过氧亚硝基(ONOO-),导致蛋白质丧失
功能[1]。SOD与O2反应生成过氧化氢(H2O2),通过过氧化氢酶或谷胱甘肽过
氧化物酶转换成H2O[2]。高活性?OH由过氧化氢与过氧亚硝基(ONOO-)反应生
成[1-3]。人体内环境稳定需要低浓度氧化剂为各种功能的调节充当信号分子[2-4]。
但过量氧化剂可直接损伤毛细血管内皮细胞、细胞外基质,破坏血脑屏障,导致
膜渗透性增加,脂质过氧化反应增强,兴奋性氨基酸释放增多等,引起DNA、脂
质和蛋白质等大分子的不可逆氧化,从而导致严重的细胞损伤。体内的抗氧化剂
酶如超氧化物歧化酶等在抗氧化过程中发挥了重要作用。
2抗氧化剂酶SOD
每一种酶都有特定的细胞分布和金属辅助因子。铜/锌超氧化物歧化酶
(SOD1),主要存在细胞基质内;锰超氧化物歧化酶(SOD2),存在线粒体中;
细胞外SOD主要存在细胞间隙、脑脊液中,铜和锌是其辅助因子。众多研究报告
表明,脑缺血后SOD1和2积极参与了神经保护。
2.1SOD1
由于SOD1只能在细胞内合成分泌,在血液循环中的半衰期极短(6min)且
不能通过血脑屏障(BBB),因此在脑缺血时作用有限。但是酶修饰过的SOD1半
衰期增加,能通过BBB,缓解氧化应激,在小鼠遭受短暂脑局灶性缺血(tFCI)
后,梗死面积减少了50%[5]。杂合子转基因小鼠(SOD1+/-Tg))体内的SOD1活
力增长了3倍,而纯合子体内的增长了5倍。比起野生小鼠,转基因小鼠的梗死
面积可减少26%,在转基因小鼠内,梗死的减少与神经功能缺损程度的缓解是平
行的。在一个永久性大脑中动脉闭塞模型中,它不涉及再灌注,基因处理过的
SOD1未保护脑缺血性损伤,提示SOD1主要防护再灌注损伤。SOD1对大脑缺血
也有保护作用[5-7]。通过SOD1缺陷小鼠的进一步研究发现,SOD1-/+小鼠SOD1
活性降低了50%,与野生小鼠相比,tFCI后脑梗死体积增大,神经元凋亡增加。
进一步研究表明,tFCI后再灌注24h内突变SOD1-/-小鼠的死亡率是100%,比野
生小鼠高10%[8]。
2.2SOD2
SOD2的缺血保护作用是在其超表达的PC6细胞和SOD2+/-转基因小鼠中首先
被识别的。在PC6细胞中超表达的SOD2可阻断Fe、淀粉样蛋白β肽段及氮氧化
物诱导的凋亡,缓解细胞膜脂质过氧化反应,使大脑梗死面积减少25%[9]。相反,
含有SOD2活性较少的SOD2-/+小鼠脑组织中有更多的超氧阴离子O2,因而tFCI
之后加重了大脑的梗死范围及神经功能缺损[10、11]。研究发现脑缺血/再灌注抑
制了SOD2的表达(在缺血再灌注3小时时降低SOD260%)[12]。作为SOD2基
因启动因子,激活转录因子3(STAT3)是一种新发现的转录因子。tFCI之后,再
灌注1h时STAT3水平开始降低,SOD2启动子对它
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