肿瘤分子生物学.ppt

⑷DCC基因和APC基因DCC基因在正常结肠粘膜表达，在脑组织中高度表达，又称神经细胞粘着分子。在大多数结肠癌中有DCC基因突变，突变后的神经细胞粘着分子（N-CAM）失去粘着力，使相关信号发生改变而致癌，并易发生转移。APC基因称腺瘤样结肠息肉基因。APC基因异常不仅与结肠腺瘤息肉有关，而且与结肠癌、肺癌发生有关。若等为基因中一个基因突变与腺瘤形成有关，另一个也突变，则发生结肠癌。70%结肠癌患者有DCC和APC两种抑癌基因突变，因二者在基因组中只相距150kb，易于同时发生突变，有家族史，若息肉不及时切除，极易转化和恶性变。第31页,共50页，星期六，2024年，5月⑸NF1基因NF1基因为多发性神经纤维瘤易感基因。正常情况下，表达产物可刺激胞内GTP酶活化，对p21-ras蛋白表达起负调节和阻止ras介导的有丝分裂信号，生成抗增殖蛋白，若异常失活常产生良性肿瘤第32页,共50页，星期六，2024年，5月⑹MTS1基因称为多肿瘤抑制基因。表达p16蛋白，一旦发生缺失或突变可引起各种肿瘤，是比p53更为常见的一种抑癌基因。主要通过阻止细胞生长繁殖，抑制瘤细胞进入S期，是细胞周期固有的抑制成分，一旦异常，引发多种肿瘤。第33页,共50页，星期六，2024年，5月⑺WAF1基因又称CIP1（CDK-interactedprotein）基因，可表达21kD蛋白质，故亦称p21蛋白。主要是通过抑制细胞周期，使G1期停滞，有充分时间供DNA损伤修复，也可抑制细胞S期的DNA复制或导致细胞凋亡，一旦发生突变或缺失则致癌。第34页,共50页，星期六，2024年，5月⑻BRCA1和BRCA2基因是与遗传性高发乳腺癌相关的基因（往往必须两个等为基因均为异常才会发生肿瘤），它与卵巢癌发生也相关。第35页,共50页，星期六，2024年，5月3.抑癌基因改变的分子基础⑴错配修复基因⑵守门基因和看护基因第36页,共50页，星期六，2024年，5月⑴错配修复基因在DNA复制过程中可能有编码错误的核苷酸，正常情况下，可被立即选择性的从新生DNA链中切除并修复，防止基因突变，这种机制称错配修复。在识别切除和修补过程中由蛋白酶参加，这些蛋白酶均由错配修复基因hMSH2、hMLH1、hPMS1和hPMS2正常表达，一旦基因发生突变或缺失就会失去对错配序列识别、切除和修补功能，不能对抑癌基因突变序列加以修复，使抑癌基因不能发挥抑癌作用，因此，错配修复基因的缺陷也与恶性肿瘤发生有关。第37页,共50页，星期六，2024年，5月⑵守门基因和看护基因守门基因是指在细胞恶性转化过程中与基因启动相关的基因，如APC、Rb、NF1等抑癌基因。一旦突变失活就失去了对癌基因活化的负调控作用，以利癌基因启动活化而引起肿瘤。看护基因是指能保持细胞基因组稳定性而与细胞恶性转化过程中的癌基因启动不直接相关的基因，如错配修复基因（Hmsh2、hMLH1），乳腺细胞的BRCA1和BRCA2基因，尚需3个以上突变才发生恶性变。而守门基因只需一个体细胞突变就会恶性化。第38页,共50页，星期六，2024年，5月4.其他恶性表型相关的基因⑴与肿瘤细胞锚定黏附能力有关的分子机制⑵与肿瘤侵袭、转移能力有关的分子机制⑶与耐药、耐温有关的分子机制⑷与细胞凋亡有关的分子机制第39页,共50页，星期六，2024年，5月⑴与肿瘤细胞锚定黏附能力有关的分子机制细胞膜表面有丰富的绒毛突起，可自分泌黏附分子，产生胶原等基质均利于肿瘤细胞黏着和定居。第40页,共50页，星期六，2024年，5月⑵与肿瘤侵袭、转移能力有关的分子机制血管生长因子可促使在肿瘤团块内形成毛细血管网，利于肿瘤增生和提供肿瘤细胞转移通道：分泌的胶原酶、溶基质酶、明胶酶、尿激酶型纤溶酶原激活物（UPA），利于肿瘤细胞转移、扩散和侵袭。第41页,共50页，星期六，2024年，5月⑶与耐药、耐温有关的分子机制肿瘤细胞常会产生对化疗药物的耐药性。现已发现有多药耐药基因（MDR-1）和多药耐药相关蛋白（MRP），其编码蛋白为膜上ATP能量依赖的泵分子，可将化疗药物泵出细胞外，致使化疗药物不敏感。在高热诱导小，机体细胞分泌热休克蛋白（HSP）可使肿瘤细胞耐受高温，往往又会交叉耐药。第42页,共50页，星期六，2024年，5月⑷与细胞凋亡有关的分子机制在C-myc、p53、Bap、Bcl-Xs、ICE、Fas/Apo-1正调控基因下可促使化疗药物诱导细胞凋亡，但肿瘤细胞恶性增生时，可大量分泌Bcl-2、Bcl-XL，行使负调控凋亡作用，可大大降低化疗药物的敏感性。第43页,共50页，星期六，2024年，5月5.研究恶性肿瘤发生的分子机制的医学意义⑴理论意义：①肿