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p53与抗肿瘤免疫

【摘要】p53是迄今发现的与肿瘤发生、发展关系最为密

切的抑癌基因,正常的p53蛋白通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡等

途径对细胞增殖发挥负调控作用,而在肿瘤细胞中异常表达的p53,

尤其是突变型p53蛋白可以诱导机体产生细胞和体液免疫反应,导致

对肿瘤细胞的免疫耐受或排斥。本文中对p53的功能、p53在抗肿瘤

等免疫反应中的作用,及其在肿瘤治疗中的应用做一综述。

【关键词】p53;抑癌基因;肿瘤免疫

p53是迄今被发现的与肿瘤发生、发展关系最为密切的抑癌

基因,p53基因的突变见于人类50%以上的肿瘤［1］。正常的p53蛋白

通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡等途径对细胞增殖发挥负调控作用,

并促进细胞分化,同时p53对于维持遗传物质的稳定性发挥极其重要

的作用。由于点突变、基因片段缺失和p53蛋白失活等导致的p53

功能缺陷,可以通过多种分子机制引起细胞过度增殖和遗传物质的改

变,以及逃避机体对癌变细胞的免疫监控作用,最终导致肿瘤的发生

［2］。同时,在肿瘤细胞中异常表达的p53,尤其是突变型p53蛋白

可以诱导机体产生细胞和体液免疫反应［3］。因此,通过检测p53基

因结构和功能的改变,以及体内p53特异性T细胞的活化和抗体产生,

可以为肿瘤的早期诊断提供依据,而p53抗原肽或野生型p53的应用,

将有助于激发抗肿瘤免疫反应和纠正肿瘤细胞的恶性表型,从而为肿

瘤的免疫治疗带来新的希望。

1p53基因及其生物学功能概述

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人类p53基因定位于染色体17p13.1,全长16000～20000

bp,由11个外显子和10个内含子组成,编码由393个氨基酸残基组

成、相对分子质量（Mr）为53000的蛋白。野生型p53蛋白是一种

定位于细胞核中的转录因子,其活性形式为四聚体,自N端起依次为

转录活化区、DNA结合区、四聚体化区和C端调节区。p53活性受到

磷酸化、乙酰化等调节,第15位和37位丝氨酸的磷酸化,以及第

373和382位赖氨酸的乙酰化都可以显著提高p53蛋白的转录激活能

力［4］。另外,癌基因产物Mdm2与p53结合后,能够诱导后者发生

p53发生泛素化降解,也成为细胞内p53功能调节的重要方式［5］。

当细胞面临DNA损伤、纺锤丝断裂、癌基因异常激活、缺氧,细胞

内dNTP不足等不利因素时,在上游信号分子的作用下,p53表达上调,

或细胞原有的p53通过磷酸化而活化,使p53的胞质含量、稳定性及

转录活性均显著增加［2,5］。

活化的p53蛋白通过调控其靶基因的表达以及下游信号传递,

引起多种生物学效应,主要包括:（1）细胞周期阻滞。p53活化后,可

以启动细胞周期负调控相关基因p21waf1/cip1,1433σ和

cyclinG等的转录表达。以p21waf1/cip1为例,该蛋白可以通过

抑制细胞周期素/细胞周期素依赖性激酶复合体的活化,使细胞周期

停滞于G1期。（2）DNA损伤修复。细胞周期的停滞使损伤的DNA分子

有机会得以修复。在电离辐射的诱导下,p53蛋白通过与gadd45基

因内含子中一段序列结合,上调该基因的表达,而gadd45通过激活

cdc2基因促进基因组DNA修复。（3）细胞凋亡。在特定情况下,如

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DNA严重损伤或修复失败时,活化的p53作为转录因子,可以直接启

动细胞凋亡相关基因bax、g