细菌的耐药性及耐药机制 (2).ppt

**大多数细菌对某种抗菌药物或对多种抗菌药物的抗性具有多种耐药机制。从已有的研究来看，细菌产生钝化酶的耐药机制和靶位改变产生的耐药机制往往具有特异性，而由于细菌细胞膜渗透性改变或是细菌菌膜的形成所产生的耐药机制往往特异性较差。**将β内酰胺酶分成A～D型，这一分类方法现在仍被广泛应用。A型和D型酶属于青霉素酶；C型酶属于头孢菌素酶；B型酶依靠金属离子而保持活性，因此被称为金属酶。

**这些酶通过磷酸化、乙酰化和腺苷酸化等途径对抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基团进行修饰，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。一种氨基糖苷类可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种结构相似的氨基糖苷类对氨基糖苷类抗生素钝化酶稳定的药物：阿米卡星**这些酶通过磷酸化、乙酰化和腺苷酸化等途径对抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基团进行修饰，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。一种氨基糖苷类可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种结构相似的氨基糖苷类对氨基糖苷类抗生素钝化酶稳定的药物：阿米卡星**抗菌药物作用靶位：如细菌核糖体、被抗生素直接抑制的某些酶类或有关蛋白等。**药物作用靶核糖体被修饰或改变所产生的细菌耐药性细菌通过改变或修饰药物作用的靶核糖体，使其某些碱基发生突变或是使与核糖体结合的核蛋白（该蛋白起到稳定核糖体的三维结构）的某些氨基酸发生突变，导致药物无法与其结合而发挥抑制细菌蛋白合成的作用从而产生耐药性。链霉素作用于核糖体30S亚基，导致基因密码的错读，引起mRNA翻译起始的抑制和异常校读。大量研究表明编码S12核糖体蛋白的rplS基因及编码16SrRNA的rrs基因突变都会使核糖体靶位点改变，使细菌对链霉素产生显著水平的耐药。**靶酶与抗生素结合的亲和力下降靶酶的生成产生新的靶酶**细菌的细胞膜使它们与环境隔离并取得个性。与其他生物膜一样：细菌细胞膜是一种具有高度选择性的渗透性屏障，它控制着胞内外的物质交流。**主动药物转运（activedrugefflux)或称外泵系统（effluxpumpsystem)耐药机制的研究源于20世纪80年代关于大肠埃希氏菌对四环素耐药机制的研究，随后是金黄色葡萄球菌对镉耐受性机制的研究。**细菌的细胞膜使它们与环境隔离并取得个性。与其他生物膜一样：细菌细胞膜是一种具有高度选择性的渗透性屏障，它控制着胞内外的物质交流。**1)菌膜容易在惰性表面或是坏死组织以及体内医疗装置如子宫内避孕器等上形成；2)菌膜也能在活组织上形成，如心内膜；3)菌膜形成速度缓慢，因而由菌膜引起的感染所出现明显症状的时间较长，但一旦包裹在菌膜内的细菌大量释放，则可以引起急性感染，这时的菌膜可以认为是急性感染的病灶；4)形成菌膜的细胞能够释放抗原刺激产生抗体，但这些抗体不仅不能杀灭包裹在菌膜内的细菌，反而可能引起周围免疫系统的破坏，即使对个别具有很好的细胞免疫和体液免疫反应的情况，宿主防卫系统也很难来解决由细菌菌膜引起的感染。由鞭毛介导的运动和（或）由纤毛介导的运动促使革兰氏阴性菌接触表面和沿着表面方向运动，是菌膜形成的初始阶段；细胞表面蛋白黏附和外聚多糖（exopolysaccharide,EPS)在建立细胞和表面间的交互作用中起着重要作用；另外，外部环境和细菌的信号分子在启动菌膜形成和发展复杂的菌膜三维机构中起着重要作用。**目前对细菌菌膜产生的耐药机制的研究还不很深入，主要有以下几种解释：1）抗菌药物不能透过整个菌膜，因而难以对包裹在菌膜深处的细菌发挥作用；2）菌膜对抗菌药物敏感性降低，其原因在于细菌形成菌膜后处于营养限制状态，其代谢能力极低，而抗菌药物往往对处于代谢旺盛期的细菌是敏感的；3）推测在菌膜内的细菌具有一种独特的生物学特性，从而能够抵御抗菌药物的作用。****合理使用抗生素，珍惜有限的抗菌资源。对β内酰胺类药物的耐药：PBPs的变化对喹诺酮类抗生素的耐药：DNA螺旋酶、拓扑异构酶IV变构。对氨基糖苷类药物的耐药：核糖体30S亚基或50S亚基的靶位点发生改变。对磺胺类药物的耐药：二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶与磺胺类药物亲和力降低，或靶位酶的合成量增加。第31页,共55页，星期六，2024年，5月靶位改变－－β内酰胺类抗生素耐药：正常PBPs：PBP1，PBP2，PBP3，PBP3’，PBP4PBP2aPBP-2’MRSA表葡菌PBP1a/1bPBP2a/2x/2b肺炎链球菌5种相似PBP肠球菌第