辅料对胃肠道中吡格列酮析出物粒径大小的影响 对生物等效性的影响.pdfVIP

辅料对胃肠道中吡格列酮析出物粒径大小的影响

——对生物等效性的影响

摘要

本研究旨在了解新开发的盐酸吡格列酮仿制药的生物不等效的原因，并改进

配方使其与参比制剂（RLD）生物等效。在临床研究中，尽管具有与RLD相似的

体外溶出曲线，但新的口服产品显示出较低的吡格列酮血药浓度。吡格列酮为弱

碱,溶解度呈强pH依赖性,表明溶解于胃液中的吡格列酮会在小肠中析出。因此，

进行体外实验，研究辅料对吡格列酮析出物的粒度分布的影响，然后讨论粒度对

体内吸收的影响。来自RLD的吡格列酮析出物出现小粒径颗粒（＜1μm）的峰，

这在新产品的析出物中未检测到。作为辅料，羟丙基纤维素（HPC）影响吡格列

酮析出物的粒度，并且制剂中HPC的用量被增加至与RLD相同的水平，改进产品

析出物的粒度分布与RLD大致相同，并且在临床研究中成功证明了生物等效性。

总之，对于具有低溶解度的药物，除了溶出曲线研究，对药物析出物的粒度分布

进行分析的研究方式可以有助于获得更好的口服吸收体外体内相关性，开发出具

备生物等效性的产品。

关键词：生物等效性研究、羟丙基纤维素、粒度分布、吡格列酮、析出物

简介

生物药剂学分类系统（BCS）(1,2)中的II类药物具有低溶解度和高渗透性，

在胃肠道（GI）中的溶解度和/或溶解速率被认为是限制口服吸收的主要因素(3)。

在难溶性药物的制剂中使用各种方法提高溶解速率或溶解度来改善吸收。这些方

法包括微粉化、成盐、共结晶、固体分散体、使用增溶剂或脂质基础配方。为确

定这些制剂方法的作用，在进行体内研究之前，先体外测定制剂的药物溶出曲线。

在口服药物产品的生物等效性研究中，广泛应用体外溶出试验测定活性成分

的溶出曲线。对于仿制药，为了证明新开发的制剂与参比制剂（RLD）的生物等

(4)

效性，首先在体外证实药物溶出曲线的相似性，然后进行人体临床研究。口服

药物研发的常规过程，源于药物的溶出曲线可反映胃肠道的溶出吸收这个观点。

药物吸收的体外体内相关性（IVIVC）可通过体外溶出曲线情况来预测药物

的口服吸收情况。然而，已经报道的很多案例研究发现在药物体外溶出和体内吸

收之间的相关性很差。较差的IVIVC可能由于体外溶出试验条件不能反映人体胃

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肠道条件。尽管使用模拟人工胃肠液（例如，分别为禁食或进食状态模拟肠液，

FaSSIF或FeSSIF）组成的生物相关溶出介质可以显著改善可预测性(6-9)，其他条

件如液体体积和搅拌强度的差异仍然是导致IVIVC差的原因。作为预测难溶性药

1

物口服吸收的先进系统，开发了药物溶解与膜渗透的体外整合体系，以实现更好

的IVIVC(10-18)。

盐、共结晶或无定形形式（固体分散体）可以使药物以高于其热力学平衡溶

解度的浓度溶解。现在这种过饱和状态被认为是改善难溶性药物吸收的关键因素

之一，并且已作出大量努力使其在胃肠道中长时间维持较高的浓度(19-22)。然而，

一旦开始成核反应，过饱和会导致药物的析出,析出的药物会重新溶解在胃肠道

中以被吸收到体循环中,否则，析出的药物不能被吸收。如果析出和再溶解过程

明显影响药物吸收的程度和速率，那么仅通过观察药物体外溶出曲线来预测体内

吸收是不够的。换句话说，口服药物产品在胃肠道中的总体性能，不仅是溶出，

还应该评估析出和再溶解过程以实现更好的IVIVC。

盐酸吡格列酮是一种口服降糖药，属于BCSII类弱碱（pKa=5.8和6.8，

logP=2.3）。盐酸吡格列酮的溶解度属pH依赖型，分别为4.4mg/ml（pH1.2），

0.042mg/ml（pH3.0），0.005mg/ml（pH4.0），0.0005mg/ml（pH5.0）

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和0.0003mg/ml（pH6.8）。因此，口服给药后，吡格列