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胃癌精准治疗的进展和思考

【摘要】我国胃癌患者基数大、病期晚、预后差，5年总体生存率仅有35.1%。

新技术、新药物和新设备的涌现为改善我国胃癌患者的预后提供了新的契机。组

学技术拓展了胃癌分子分型认知，为胃癌生物标志物指导下的精准治疗提供了支

持。针对高度微卫星不稳定型患者，围手术期免疫治疗提供了非手术管理的潜在

可能。微创技术具有与开放手术相当的长期预后结果，腹腔镜技术可作为Ⅰ~Ⅲ

期胃癌患者的常规手术方式。淋巴结的清扫需考虑肿瘤位置、肿瘤大小及侵犯深

度。跨学科交叉融合有助于进一步推动胃癌治疗的精准化。

【关键词】胃肿瘤；免疫疗法；腹腔镜；人工智能

新技术、新药物和新设备的涌现为改善我国胃癌患者的预后提供了新的契机。

转录组学、蛋白质组学等新技术的快速发展拓展了对胃癌分子分型的深入认知，

诸如免疫检查点抑制剂新药物的出现为胃癌综合治疗提供了更多可选策略，3D

腹腔镜、虚拟现实和人工智能相关设备为胃癌精准外科治疗提供了更多的可能。

本文梳理近年来可切除胃癌精准治疗的相关进展，为后续临床研究工作开展提供

参考借鉴。

一、胃癌分子分型

近年来的技术进步使我们能够在胃癌中识别出多种分子改变，这种改变包括

基因组、表观遗传、转录组、蛋白质组或代谢组的各种水平。分子层面的改变使

得胃癌实现了分子分型，最著名的范例是由癌症基因组图谱（TCGA）和亚洲癌症

研究小组（ACRG）发表的分类［1-2］。TCGA的研究人员分析了295例患者的肿

瘤和非肿瘤样本，进行了基于阵列的体细胞拷贝数分析、全外显子测序、DNA甲

基化分析、信使RNA测序、微小RNA测序。研究人员对从每种分子方法获得的信

息进行了无监督聚类，并整合了结果，得出以下4个分子组：埃普斯坦-巴尔病

毒（EBV）阳性肿瘤（8%~9%）、微卫星不稳定型（MSI）（21%~22%）、基因组稳

定（GS）（19%~20%）和染色体不稳定（CIN）的胃癌（49%~50%）［1］。将分子

亚型与预后相关联时，在可切除的胃癌患者中，MSI和EBV亚型患者在手术后似

乎比其他亚型患者的预后更好；GS型胃癌患者的无复发生存预后最差；而CIN

亚型的胃癌患者从辅助化疗中获益最多。高度微卫星不稳定型（MSI-H）胃癌患

者对免疫检查点抑制剂治疗有较好反应。ACRG则研究了300例患者的胃癌样本，

采用了基因表达谱分析、全基因组拷贝数微阵列分析和靶向基因测序［2］。研

究人员通过聚类定义了以下4种分子亚型，并随后在多个胃癌患者队列中对其进

行了验证：MSI、TP53激活型、TP53失活型、间充质样型。

尽管有众多胃癌分子分型的研究文献发表，但其在临床中的应用仍有众多挑

战：（1）考虑到东西方遗传背景和地区差异性，不同的分子分型仍需要在广泛

的不同人群中验证以达到最优分型共识；（2）鉴于文献报道中的分子分型步骤

复杂，因此需要确定每种分子分型的便捷可靠生物标志物，以便于临床应用；（3）

考虑到现有临床诊断仍只有TNM分期、分化级别等信息，如何在临床中纳入分子

分型信息，开展基于分型的临床研究和治疗，以期达到个体化的药物精准治疗仍

需进一步探索思考。

二、精准药物治疗

既往在传统观念中，均将胃癌作为单一疾病来制定药物治疗方案。对于可切

除型局部进展期胃癌，FLOT4-AIO研究、PRODIGY研究、RESOLVE研究及RESONA

NCE研究为围手术期化疗奠定了坚实的循证医学证据［3］。全球多中心的CLAS

SIC研究、ACTS-GC研究及JACCROGC-07研究则为Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者术后治疗

提供了数据支持，包括CAPOX、SOX和DS的方案均是指南推荐的术后可选方案。

近来，一项纳入4项大型临床试验的荟萃分析探究了MSI-H胃癌患者术后化疗的

必要性，结果显示仅仅接受手术患者的预后要优于接受手术联合术后辅助治疗的

患者［4］。基于此，欧洲肿瘤内科学会指南中并不推荐可切除型MSI-H胃癌患

者接受术后辅助化疗；中国临床肿瘤学会指南中则推荐与患者充分沟通利弊后，

可选择观察策略或辅助治疗策略。由此可见，分子分型为生物标志物指导下的胃

癌患者精准药物治疗提供了依据。

目前影响胃癌药物治疗决策的生物标志物主要包括HER2肿瘤突变负荷、程

序性死亡受体配体1（PD-L1）以及MSI，其他具有潜在价值的生物标志物还有C

laudin18.2、FGFR2b、NTRK、EBV以及肿瘤突变负荷（TMB）。其中免疫治疗，

尤其是免疫检查点抑制剂，