白血病发生分子机理、分子诊断和治疗进展.ppt

白血病发病的总体分子机理◆起始阶段HSC内的改变经过时间的积累而固化，细胞生物学表型发生变化而形成HSC的克隆性异常。在此基础上进一步发生遗传性异常改变，使异常克隆获得生长优势而持续扩增，进入进展阶段，最后达到白血病细胞克隆的临床爆发。因此，白血病的发病被归结为“二次打击”或“多次打击”学说。◆遗传性改变主要从两方面发挥作用：融合基因蛋白和其他转录因子基因的突变等使造血细胞增殖，分化，衰老的转录调控发生紊乱，使造血细胞分化阻滞或扰乱。具有酪氨酸激酶活性的许多信号通路分子的基因突变使许多信号通路异常激活或失活，使异常造血细胞克隆获得生长优势，并得到永生化。急性白血病实验血液学诊断MICM（G）分型M形态学：光学显微镜下观察骨髓细胞形态I免疫分型：免疫组化FCMC细胞遗传学：染色体核型分析，FISHM分子生物学:RT-PCR,DNA片段测序◆G基因组学：高通量芯片测基因表达谱，NGS2016版WHO髓系肿瘤、急性白血病诊断分型是2008版WHO的升级补充，主要是根据国内外最新NGS研究进展结果对基因突变诊断进一步注释和补充白血病的诊断AML再现性遗传学异常的WHO分型Blood2010;115:4532016RevisionofWHOclassificationofmyeloidneoplasmsandacuteleukemiaBlood2016;127(20):2391白血病分子诊断、风险评估和预后监测◆随着对白血病发生机理的深入理解和越来越多的生物标记的确认，对白血病患者的诊断必须个体化。因此对白血病患者的诊断达到基因分子水平，尽可能深刻描绘各患者白血病类型不同的本质和发生机理这是实施精准治疗的前题。◆具有不同分子基础的白血病亚型具有不同的发病风险和对治疗的应答，精准诊断分型对判断白血病患者及其家人的发病风险，以及预判其对治疗的反应和疗效，从而设计和实施尽可能有效的治疗方案至为重要。◆具有不同分子基础的白血病亚型的患者具有不同的预后。在长期随访过程中，需以恰当的生物指标加以监测，判断是否能长期缓解，或出现复发的征象而及时采取干预或挽救措施。白血病分子诊断的主要方法◆识别并正确选用分子标记，定性和定量检测的不同运用根据其特异性和敏感性，诊断，预后意义和分层治疗价值，MRD监测的时间窗口◆技术方法包括染色体核型分析（分裂相），FISH（分裂间期）,aCGH（全染色体）FCM免疫分型（选用恰当的免疫表型组合）,RT-PCR（定性和定量）基因组测序（灵敏度受限，难以定量），SNP分析（体细胞和胚细胞）基因芯片（高通量表达谱）GWAS（多中心大样本，跨越全基因组分析，识别与疾病风险最相关的遗传学变异，需反复验证）◆正确和恰当地解读和评估分子检测结果的临床意义(EFS,PFS,OS)多中心大样本量临床数据的分析（多为回顾性分析）模式动物的基础研究结果MDS的FAB和WHO分型FABClassification WHOClassificationDysplasia?Refractoryanemia(RA) ?RA,RCUD,RN,RTunilineage≥10%?Refractorycytopeniaswithmultilineagedysplasia(RCMD)multilineages?MDS-unclassified(MDS-U)uni-ormultiple