慢性肾脏病相关性瘙痒的发病机制及治疗进展2024（全文）.docVIP

慢性肾脏病相关性瘙痒的发病机制及治疗进展2024(全文)

慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)相关性瘙痒(CKD-associatedpruritus,CKD-aP)被定义为与肾脏疾病直接相关的瘙痒，也被称为尿毒症瘙痒，是终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)患者的常见并发症。透析预后与实践模式研究(DialysisOutcomesandPracticePatternsStudy,DOPPS)显示，全球约70%的血液透析患者伴发瘙痒(中国数据为82%),中重度瘙痒患者约占40%[1]。CKD-aP

不伴有原发性的皮肤损害，反复搔抓后会出现继发性皮肤损伤，可表现为全身、对称性瘙痒，也可表现为局限性瘙痒，常见的部位为背部、面部和手臂。CKD-aP诊断需排除其他系统疾病，如肝脏、血液、内分泌、皮肤、肿瘤疾病以及精神障碍、药物等因素导致的瘙痒。2023年基于DOPPS的纵向瘙痒研究显示，长期慢性的中重度瘙痒血液透析患者全因死亡率、全因住院率以及心血管事件发生率显著高于无或轻度瘙痒患者[2]。

一、CKD-aP发病机制的研究进展

CKD-aP的发病机制复杂，目前病因尚不明确，可能是多因素共同作用的结果。皮肤的角质形成细胞、免疫细胞或邻近的神经元释放瘙痒原，通过G蛋白耦联、Toll样受体或白细胞介素(interleukin,IL)受体激活背根和三叉神经节中的初级传入感觉神经元，随后上述感觉神经元将瘙痒信号传递给脊髓后角的次级神经元，通过特定的神经递质，最终将信号沿脊髓丘脑束传递至大脑皮层，引发瘙痒[3-4]。目前对CKD-aP的发病机制研究较少，基于现有的文献报道，主要有4种理论假说，包括毒素沉积、周

围神经病变、免疫和炎症系统紊乱及阿片受体失衡。

1.毒素沉积：最初的理论认为毒素在皮肤和皮下组织沉积可能是CKD-aP的潜在致痒原。常见的毒素包括尿毒症毒素、铝、钙、磷、镁、甲状旁腺素等[4-5]。研究显示，在非透析CKD患者中，肾小球滤过率下降程度与瘙痒程度评分增加有关[6]。而在透析患者中，充分透析可减轻瘙痒程度和降低瘙痒发生率[7]。Hsu等[8]的研究显示，血清铝升高与CKD-aP发生密切相关。早期DOPPS显示，血液透析患者钙磷乘积增加与瘙痒严重程度相关，而后期研究提示血磷下降并不能减轻瘙痒[1,9]。钙磷乘积和甲状旁腺素升高患者接受甲状旁腺切除术后瘙痒程度减轻[10],然而甲状旁腺切除并不能在所有CKD-aP患者中奏效。关于血钙、磷、甲状旁腺素在CKD-aP中的作用仍存在争议。

2.周围神经病变：神经病变常见于ESRD患者，研究显示，超过65%的肾衰竭患者存在周围神经病变[11]。因此，许多学者认为神经系统病变在CKD-aP发病机制中起着重要作用。运动和感觉神经传导异常在透析患者中较为常见，许多合并瘙痒患者往往还合并感觉异常和不宁腿综合征。瘙痒发生可能与感觉阈值下降有关，这种对瘙痒刺激的敏感性增强可能与神经纤维损伤有关，也可能与一些可能导致瘙痒的神经递质如神经营养因子4及离子通道(如辣椒素受体1)表达增加有关[12-13]。

3.免疫和炎症系统紊乱：大量研究表明，CKD-aP是一种系统性炎症疾病。将钙磷酸盐注射至小鼠皮下可上调皮肤IL-6水平，脊髓细胞外信号调节激酶磷酸化增加，进而诱发搔抓行为[14]。IL-6基因敲除小鼠的搔抓行为明显减轻，提示炎性因子可能在瘙痒中发挥重要作用[14]。C反应蛋白、

IL-6和IL-2等炎性因子在CKD-aP患者中显著增加进一步证实了这一假说[15]。此外，炎症状态下，促炎Th1细胞与抗炎Th2细胞比例失调也是诱发瘙痒的因素[16]。IL-31是T细胞源性细胞因子，转基因小鼠中IL-31表达增高与严重瘙痒和皮炎密切相关，特别有意义的是，IL-31水平也与血液透析患者瘙痒程度密切相关，提示IL-31可能参与了CKD-aP的病理生理过程[17]。

4.阿片受体失衡：阿片受体广泛分布于大脑、周围神经、黑素细胞、角化细胞、毛囊和免疫上皮细胞等，研究表明内源性阿片受体失衡可能是CKD-aP患者皮肤瘙痒的重要原因。μ-阿片受体激活可以诱发瘙痒，而K-阿片受体激活可以抑制瘙痒。研究发现，CKD-aP患者的皮肤K-阿片受体表达量显著低于无瘙痒患者，且瘙痒程度与μ-阿片受体激动剂/K-阿片受体激动剂比例呈正相关[4-5]。基于这一理论，近年来一系列关于μ-阿片受体拮抗剂和K-阿片受体激动剂治疗CKD-aP的临床研究出现。

二、CKD-