双免治疗及抗体药物偶联物在晚期胃癌治疗中应用进展2024（全文）.doc

双免治疗及抗体药物偶联物在晚期胃癌治疗中应用进展2024(全文)

在我国，多数胃癌病人在初诊时已处于晚期阶段，药物治疗是其主要选择。2010年，ToGA研究结果发现，靶向人类表皮生长因子受体2(human

epidermalgrowthfactorreceptor2,ERBB2,亦称HER2)治疗[曲妥珠单抗(Trastuzumab)]联合化疗可显著延长晚期HER2阳性胃癌病人的生存期[1]但此后十余年,靶向治疗在胃癌中的应用发展遇到瓶颈。

直至抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)出现。ADC

是由识别单克隆抗体、连接子及细胞毒载药三部分组成[2]。抗体成分通过特异性识别靶细胞上的抗原，促进抗原-抗体偶联物的形成，进而发挥抗肿瘤作用。相对于传统靶向药物，ADC类药物兼具“靶向”和“细胞毒”作用，在肿瘤的精准杀伤和毒副反应上具有较大的优势。

目前，抗程序性死亡受体1(programmeddeathprotein1,PD-1)及其配体(programmeddeath-ligand1,PD-L1)抗体联合化疗已成为晚期胃癌标准一线治疗方案[3-4]。然而，由于免疫细胞可同时共表达其他免疫检查点分子，限制了抗PD-1/PD-L1抗体的抗肿瘤疗效[5]。基于此，越来越多的临床研究聚焦探索协同靶向多种免疫检查点在晚期胃癌治疗中的应用价值。双特异性抗体(bispecificantibodys,BsAbs)能够同时结合T细胞和肿瘤细胞，将T细胞引导至肿瘤细胞，促进免疫细胞的直接杀伤作用，如靶向PD-1/抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4,CTLA-4抗体AK104等。因此，BsAbs在增强抗肿瘤疗效的同时，降低了毒副反应与脱靶效应。

本文对双免治疗及ADC在晚期胃癌治疗中的应用进展做一综述。

1双免治疗在胃癌中的应用

1.1抗PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗联合

1.1.1作用机制CTLA-4和PD-1在不同阶段的免疫调控中发挥作用。PD-1主要在免疫应答阶段调节外周组织效应T细胞；而CTLA-4主

要在淋巴结中发挥作用，在T细胞初始激活后的早期阶段表达，进而在免疫反应的早期阶段抑制T细胞的活化[6]。CTLA-4在调节性T细胞(regulatoryTcells,Treg)中组成性表达，参与外周免疫耐受调节[7]。此外，CTLA-4抗体可以通过增加T细胞多样性与克隆、重塑T细胞受体 (Tcellreceptor,TCR)库，诱导机体长期免疫记忆功能，发挥持久性抗肿瘤生长作用[8-10]。因此，同时靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1信号通路在机制上存在互补，二者联合可以增加T细胞增殖，促进干扰素γ和颗粒酶B等细胞因子的释放，抑制Treg功能，增强抗肿瘤免疫[11]。

1.1.2临床应用PD-1抗体纳武利尤单抗(Nivolumab,NIVO)

联合CTLA-4抗体伊匹木单抗(Ipilimumab,IPI)治疗最早于2016年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于黑色素瘤治疗。关于该组合用于胃癌治疗的多项临床试验也正在进行中，但结果不一。Checkmate032研究探索了NIVO联合或不联合IPI在晚期胃癌二线及以上治疗的疗效。该研究共分为3个队列，分别为NIVO3mg/kg、NIVO1mg/kg联合

IPI3mg/kg(NIVO1+IPI3)以及NIVO3mg/kg联合IPI1mg/kg(NIVO3+IPI1)。尽管NIVO1+IPI3组的客观缓解率(overallresponserate,ORR)最高；NIVO1+IPI3vs.NIVO3+IPI1vs.NIVO3:24%vs.8%vs.12%),但其中位总生存期(overallsurvival,OS)与NIVO单药组相似(6.9个月vs.6.2个月)。可能原因之一是PD-L1阳性与高度微卫星不稳定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)人群比例在NIVO组较高。同时，≥Ⅲ级治疗相关不良反应(treatment-relatedadverse