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组织工程骨血管化的构建方法及研究进展

【摘要】组织工程骨技术以种子细胞、细胞因子和载体支架为基础，为解决大段骨缺损提供

了有效的策略，在骨缺损修复领域展现出极强的应用潜力。但该技术目前仍面临诸多挑战，

本文重点探讨组织工程骨中的血管化问题，综述了促进组织工程骨血管化的几种方法，包括

多细胞共培养、生成因子的应用、先进的3D打印技术和外科手术的辅助作用。本文还分析

了这些方法的最新研究进展及其局限性，推测了组织工程骨的未来研究方向。

【关键词】骨生成；组织工程；血管化；骨缺损

骨缺损是指由外伤、车祸、感染、肿瘤或医疗操作等引起的骨质缺失，有学者将缺损范

围超过骨周径的50%或长度超过2cm的骨缺损称为大段骨缺损[1]。目前，大段骨缺损的常

用修复方法包括自体骨移植、异体骨移植和生物材料填充。虽然自体骨移植被认为是一种有

效的修复手段，但由于自体骨有限、需要二次手术等因素，在临床上的应用受到了一定的限

制[2]。此外，异体骨移植存在免疫排斥和感染风险，生物材料填充则可能面临生物相容性

和机械性能不足的问题。

在此背景下，组织工程骨技术应运而生，并迅速成为骨缺损修复领域的研究热点。该技

术基于种子细胞、生长因子和支架载体，构建组织工程移植物，通过调节缺损部位的生物活

性释放物质并促进血管生成，有效改善骨组织的微环境，促进骨再生[3]。从理论上讲，此

种方法为骨缺损的修复提供了一种理想的解决方案。但组织工程骨移植物缺乏血管化一直是

其广泛应用的障碍，因此，如何有效促进组织工程骨的血管化，成为一个亟待解决的重要问

题[4]。在既往的研究中，许多学者已对构建血管化的方法进行了探索，并对体外构建血管

化、多细胞共培养构建血管化以及构建血管化组织工程骨的机制进行了总结[2;5-8]。然而，

目前尚缺乏文献对各种构建组织工程骨血管化的方法进行系统的总结。

本文旨在对各种构建组织工程骨血管化的方法进行综述和探讨，对多细胞共培养构建血

管化组织工程骨、生长因子诱导构建血管化组织工程骨、3D生物打印技术构建血管化组织

工程骨通过系统总结和分析现有研究成果，揭示当前研究方向的进展，为未来的研究提供指

导。

一、多细胞共培养构建血管化组织工程骨

多细胞共培养技术是一种在同一体外环境中培养不同类型细胞的方法，用以模拟骨组织

再生的复杂机制。与单细胞培养相比，多细胞共培养技术更接近体内的代谢微环境，通过不

同细胞间的直接接触、外泌体分泌、旁分泌活动以及细胞间的信号传递，赋予单类细胞额外

的能力，有效促进血管和骨再生[9]。在组织工程骨领域，目前主要的培养方法是将骨生成

细胞和血管生成细胞共培养，这种方法能够显著增强骨生成和血管生成。成骨细胞负责骨组

织的生成，而内皮细胞则是构建血管网络的关键。Inomata和Honda[10]将成骨细胞与内皮

细胞共培养于微纤维支架上，促进了细胞附着、存活和分化，并有效构建了具有血管网络的

组织工程骨。Masson-Meyers等[11]则通过在胶原蛋白支架上共培养内皮细胞与成纤维细胞，

成功实现了具备血管化的组织工程移植物，支架内预先形成的毛细血管网络有助于其在体内

植入后与宿主组织有效整合。

在构建血管化组织工程骨的过程中，选择合适的成骨细胞和血管生成细胞是至关重要的。

成骨细胞主要是间充质干细胞(mesenchymalstromalcell;MSC),常见的MSC包括骨髓间充

质干细胞(bonemarrowmesenchymalstemcell;BMSC)和脂肪间质干细胞(adipose-derive

dstemcells;ASCs)。BMSC是最早发现的干细胞，具有体内外多向分化潜能和多种优势，W

u等[12]研究发现，BMSC能够调节骨细胞和破骨细胞的相互拮抗，促进骨生成。此外，BMS

C还可以通过旁分泌途径促进血管内皮祖细胞(endothelialprogenitorcells;EPC)生成，

从而诱导血管生成[13]，ASC因其来源丰富、获取简单和增殖率高的优势，也被认为是理想

的种子细胞之一。然而，ASC的成骨效果相对有限，需要进一步研究来改进其成骨效果，以

期在临床应用中获得更好的效果[14]。

人脐静脉内皮细胞(humanumbilicalveinendothelialcell;HUVEC)因表达多种与

血管稳态调节相关的标志物和信号分子、低成本、明显的特征、较长寿命及更快的增殖速率

等优势而被广泛使用。Luo等[15]通过3D打印HUVEC,使其在明胶丙烯酸(GelMA)细胞载体中

的均匀分布和增殖