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Nature|肖俊宇课题组揭示免疫球蛋白IgM与特异

性受体FcμR结合的分子机制

研究背景

IgM在感染早期的免疫应答中起着先锋免疫的作用，在人体有多种存

在形式。目前哺乳动物中发现的IgM特异性受体是FcμR。FcμR识

别不同形式的IgM，对免疫反应进行调节，但其潜在的分子机制仍然

未知。近期，北京大学的肖俊宇研究团队在Nature发表题为

“ImmunoglobulinMperceptionbyFcμR”的文章，揭示了FcμR

识别不同形式IgM的复杂机制，为深入理解IgM难以捉摸的效应功能

奠定基础，解开困扰大家已久的人体免疫谜题。

IgM（即免疫球蛋白M）是人体五类免疫球蛋白之一，是胚胎发育和

体液免疫反应中出现的第一个抗体。在进化上IgM是最原始的抗体，

在个体发育过程最先合成的抗体。因此IgM在免疫应答早期发挥重要

功能，起着先锋免疫作用。IgM具有强大的杀菌、激活补体、免疫调

理和凝集作用，也参与某些自身免疫病及超敏反应的病理过程。

IgM以多种不同的形式存在，包括单体、B细胞受体（BCR）复合物中

的膜结合IgM（mIgM），血清中的五聚体（pIgM）、六聚体IgM，以

及粘膜表面的含有分泌组分（secretorycomponent,SC）的分泌型

IgM（sIgM）。

Fc受体是人类免疫系统中的一类重要受体，识别和结合免疫球蛋白

的Fc区域。Fc受体在调节免疫应答、介导细胞毒性等方面发挥作用。

不同的免疫球蛋白利用不同的Fc受体，因而特异性地引发不同的信

号通路和免疫反应。

FcμR是哺乳动物中唯一的IgM特异性受体。FcμR（也称为Toso或

Faim3）主要存在于B细胞表面，在T细胞等其他免疫细胞表面也有

表达。FcμR可以与不同形式的IgM结合，参与B细胞发育、免疫系

统稳态调控和抗原呈递等过程。在慢性淋巴细胞白血病患者中，B细

胞表面FcμR高表达，可为疾病治疗提供新的策略。但是FcμR发挥

功能的分子机制并不清晰。

研究内容

01：FcμR-D1-Fcμ-Cμ4复合物的结构

FcμR的胞外结构域（ECD）包含一个免疫球蛋白样结构域（D1）。

本研究首先获得FcμR-D1与Fcμ-Cμ4结构域复合物在3.0埃分辨

率下的晶体结构。结果表明，2个FcμR-D1分别结合在1个IgM-C

μ4二聚体的两侧，即2:1的组合。这与之前的发现一致，每个IgM

重链都含有一个FcμR结合点。SPR结果显示，FcμR-D1与Fcμ-C

μ4的结合具有很高的亲和力，其解离常数（Kd）值约为3.2nM。

02：FcμR–Fcμ–J复合物的结构

研究人员进一步利用冷冻电镜技术解析IgM五聚体核心区与FcμR胞

外域组成的复合物结构，分别在3.4埃和3.7埃的分辨率下观察到

1:1和4:1复合物。在1：1结构中，单个FcμR-D1与sIgM的SC-D1

占据相似的位置，与Fcμ-J中的多个区域相互作用。在4:1结构中，

FcμR结合在五聚体IgM的同一侧，即五聚体IgM可能通过诱导Fc

μR形成四聚体介导下游信号。Stalk区可能进一步介导4个FcμR

分子之间的相互作用，使其结合于IgM的同一侧。

03：FcμR–Fcμ–J–SC复合物的结构

那么FcμR是如何结合分泌型IgM的？该研究进一步利用冷冻电镜技

术解析了FcμR与分泌型IgM核心区形成的复合物结构。结果发现4

个FcμR同时结合在IgM平面的另外一侧。而且FcμR与Fcμ-J-SC

复合物的结合情况相似，最多有4个FcμR分子附着在Fcμ-J-SC上。

04：FcμR突变体结合IgM

为了评估上述分子相互作用的功能相关性，课题组设计了FcμR突变

体并进行了功能实验。通过体外蛋白互作、荧光共聚焦显微镜、流式

细胞术等进行验证，结果显示野生型FcμR的细胞在37℃下，很容

易结合表面的IgM并迅速内化，与之前的观察结果一致。相比之下，

在突变体的细胞中未观察到IgM的结合和内化。

研究结论

本研究结果表明IgM特异性受体FcμR可以结合mIgM、pIgM和sIgM，

并具有不同的复杂机制。总之，该研究通过结构生物学、生物化学和

细胞生物学等手段揭示了FcμR特异性感知不同形式IgM的分子机制，

为深入理解IgM的生物学功能奠定了基础。