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c-Kit/SCF信号轴概述及病理生理作用

前言

受体酪氨酸激酶是正常细胞功能必不可少的，其功能障碍与多种疾病

相关。c-Kit属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶，参与细胞内信号传导。c-Kit

及其配体SCF在胚胎发育和人类癌症的进展中发挥至关重要的作用。

c-Kit/SCF的异常信号传导是某些癌症中癌症干性的重要促进因素。

c-Kit的功能决定其可以作为癌症治疗的靶点，目前处于临床试验阶

段靶向c-Kit的疗法超过40项。

01c-Kit：结构与生物学功能

c-Kit又称CD117，可特异性结合干细胞因子SCF。c-Kit结构包括胞

外区、跨膜区和胞内区。胞外区由5个免疫球蛋白样结构域组成，前

3个结构域参与SCF的结合，而第4、5结构域参与受体的二聚化。

胞内区为受体催化域，具有调节受体酪氨酸激酶活性的作用。

正常状态下，c-Kit以单体形式存在。与配体SCF结合后发生二聚化

及自身磷酸化，进而激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、凋亡

和迁移等细胞过程。一些含有SH2和酪氨酸结合域的蛋白负调控

c-Kit的活性，如SHP-1、SOCS6。

体内多种细胞均表达c-Kit，在干细胞、祖细胞和其他具有自我更新

能力的细胞中显著表达。在正常骨髓中，c-Kit由造血干细胞表达，

在自我更新和分化为各种血细胞中发挥重要作用。c-Kit的表达在造

血分化过程中逐渐丧失，仅在肥大细胞、自然杀伤细胞（NK）和树突

状细胞（DC）中保留或增加，表明c-Kit在炎症和免疫中具有重要功

能。除了骨髓来源的干细胞，成人的前列腺、肝脏、心脏等器官也表

达c-Kit，表明c-Kit/SCF信号通路可能有助于某些器官的干细胞。

此外，c-Kit信号已被证明可以调节卵子发生、卵泡发生和精子发生，

在女性和男性的生育能力中发挥重要作用。c-Kit对黑素细胞从神经

嵴向真皮层的增殖、存活和迁移也至关重要。

02c-Kit：不同信号通路的成员

c-Kit磷酸化触发多种信号转导通路，包括JAK/STAT、RAS/MAP激酶

通路、PI3激酶、PLCγ通路和SRC通路。一旦c-Kit被激活，细胞

存活、增殖、分化和迁移就会发生，这需要这些通路的重叠。自磷酸

化后，c-Kit被SOCS6迅速泛素化，导致内化和降解。

Ras/Erk信号导致Ras-raf-mek-Erk通路的激活。

PI3K与血管形成和细胞存活有关。

PLC-γ信号调节细胞增殖和存活。

Src信号在细胞存活、增殖、运动、迁移、侵袭和血管形成等多个信号转导通路

中起关键作用。

JAK/STAT信号参与细胞增殖、分化和凋亡。

03c-Kit：病理生理作用

如上所述，c-Kit参与多种细胞功能，其功能失调会引起多种疾病发

生，如癌症。这种失调的发生可能有多种原因，包括功能获得或功能

丧失突变、其他点突变等。基于过表达或突变的c-Kit的作用已在几

种癌症中得到证实。在系统性肥大细胞增多症的增生性病例中观察到

c-Kit的突变。c-Kit过表达最常见的包括胃肠道肿瘤、结直肠癌、

小细胞肺癌、神经母细胞瘤和恶性间皮瘤。因此，c-Kit被认为是治

疗多种类型癌症的关键靶点之一。

近期研究和临床数据表明，c-Kit可有效的用于预后，特别是预测癌

症转移和对化疗的反应。涉及c-Kit的生物标志物在各种肿瘤细胞类

型中被鉴定和研究，有研究发现c-Kit在21%的乳腺癌、17%的结直

肠癌、35%的肉瘤、36%的肾细胞癌、17%的卵巢癌和17%的肝细胞肿

瘤中表达。虽然不显著，但这些患者的预后有恶化趋势。c-Kit的激

活突变和过表达是骨微环境外发生多发性实体瘤转移的参考因素。

c-Kit和SCF的相互作用可能驱动癌症的进展和转移。骨髓是癌症转

移的一个位置，发现高水平的SCF。研究发现骨髓基质细胞和前列腺

癌细胞同时表达膜性和可溶性SCF。一旦暴露于SCF含量高的骨髓，

前列腺癌细胞开始表达c-Kit，提示骨微环境可能诱导c-Kit表达，

导致过表达和转移。缺氧组织产生SCF诱导c-Kit阳性骨髓细胞动员

和归巢。

c-Kit是未来药物开发的合适靶点，用于治疗与c-Kit相关的多种人

类恶性肿瘤。同样c-Kit下游肿瘤相关信号转导的一些机制尚不清楚，

如c-Kit过表达的机制、c-Kit突变之间的相关性。并且由于病因多

样性、发育不规律、表型不稳定、信号通路多等特点，造成单靶点药

物治疗效果不理想，开发多靶点、低毒性的c-Kit药物是研究的趋势。

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