《抗肿瘤药物临床试验中SUSAR分析与处理技术指导原则》解读.pptx

·依据ICH药物警戒相关指导原则【E2A、E2B(R3)和M1】,起草了《药物临床试验期间安全性数据快速

报告标准和程序》

·明确要求：申请人获准开展药物(包括化药、中药及生物制品)临床试验后，对于临床试验期间发生的(包括中国境内和境外)所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应(SUSAR),以及本标准和程序规定的其他情形，都应按照本标准和程序在规定的时限内向国家药品审评机构进行快速报告。

指导原则制定背景

·抗肿瘤药物往往更关注有效性，而对于安全性的

1可接受度更高。

i·安全性是影响肿瘤患者最终生存获益的重要因素。i·肿瘤药物患者通常耐受性更差，而抗肿瘤药物的

1毒性往往更高，而随着肿瘤治疗领域联合治疗的

增多，进一步加剧了抗肿瘤药物的毒性。

·随着新兴靶点、疗法的出现，抗肿瘤临床试验中

为什么要写这项指导原则?

1·抗肿瘤药物临床试验中产生和收集到的SUSAR

更多。

i·抗肿瘤药物临床研发进程的推进速度往往更快。

全生命周期的安全性管理-临床试验到上说明书。

现状

挑战

指导原则制定背景

指导原则制定背景

i为什么有那么多“非预期”?

同类药物已知

√反复报告

·SUSAR不是真正的SUSAR,真正的信号被稀释

·仅停留于上报，没有对风险的动态分析----不被“控制”的风险，影响获益风险

研究者手册中安全性参考信息不准确、不全面

1。·无总结，无分析

·术语分散，不调整

为什么要写这项指导原则?二二二二二二

肿瘤特殊性

I·归因分析复杂

1·创新性更强

·联合用药的趋势

识别风险与处理

怎么识别和处理

总结分析

怎么分析

国家药品监督管理局药品审评中心

CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA

收集报告SUSAR

审好药，为人民

写好IB

申办方的主体责任!

GG

发现一分析一处理

在“海量”的数据中，如何对SUSAR进行科学分析，以协助发现、识别药物安全性信号?

是PV,又不仅仅是PV。

与以往指南的不同--侧重医学逻辑分析。

审好约，

指导原则制定背景

安全性参考信息(RSI)

·RSI通常是IB中预期严重不良反应的列表。·IB中RSI的全面性、科学性是临床试验过 程中能否准确判断并上报SUSAR的基础。

·RSI制定范围的不合理--

√SUSAR过度产生，干扰对真正有意义的、提示风险的SUSAR的监测、识别和分析；

√SUSAR的报告减少，致使遗漏重要的SUSAR,

从而影响临床试验期间相关安全性信号的发现和安全风险的暴露。

研究者手册(IB)

·由申请人所撰写

·其中安全性参考信息(RSI)是用于判断严重不良事件(SAE)的预期性；

·进一步判断是否为SUSAR的重要参考资料。

完善研究者手册

合理地制定药物的RSI,合理地完善研究者手册中RSI内容。

“非预期”的SADR可能变为“预期”,对安全性关注点更为聚焦

不应预期试验药物会出现致死和/或危及生命的严重不良反应

创新性高的品种更需要申请人开展充分的非临床研究

在清理噪音和全面监测中寻找平衡审好药，为人民

完善研究者手册

1

2

必要时可考虑开展有针对性的安全性机制研究

《研究者手册中安全

性参考信息撰写技术

指导原则》

3

4

5

基于抗肿瘤药物SUSAR的安全性信号识别和分析

审好药，为人民

特殊性

特殊

常见

审好药，为人民

分析

支持

·所有7例WE病例均发生在接受500mg组

·由于大多数病例中未测量硫胺素水平，脑

病的发展与硫胺素缺乏之间的关系并不完

全清楚。在大多数病例中，硫胺素替代治

疗至少提示了部分恢复。

·接受安慰剂的患者中没有报告病例

·在两个病例中，患者从安慰剂交叉接受

fedratinib后发展为WE

·并非所有病例都与显著的胃肠道毒性或体

重减轻有关。

关注

不支持

·WE更可能涉及肠道硫胺素吸收负责的ThTr2缺乏和/或抑制。

·fedratinib抑制人类硫胺素转运蛋白ThTr1和ThTr2的能力在300μM时，

fedratinib对ThTr1和ThTr2的抑制率分别为24.5%和44.2%(大约是推荐每日剂量400mg时患者Cmax的100倍)

审好药，为人民

·WE是一种由硫胺素(即维生素B1)缺乏导致的严重的神经系统综合征；可致死

·WE并不是所有肿瘤临床试验中常见的ADR报告

·虽然癌症患者可能因多种机制而增加WE的风险：任何导致代谢率增加的全身性疾病都可能导致