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肿瘤基因诊断的意义与临床应用

关键词：肿瘤基因诊断

肿瘤的发生是非常复杂的生物学现象，长期的临床观察和动物致癌实验都已

表明，肿瘤的发生必须经过发生、发展和恶化三个阶段。

到20世纪60年代前期为止，肿瘤的发生机理几乎是不清楚的。进入60年

代后期肿瘤的分子生物学的研究才开始起步，1970年Temin发现了逆转录酶解释

了RNA型肿瘤病毒引起肿瘤的机理，1976年Bishop发现并证明了正常细胞内也

存在肿瘤基因（C-ONC），此后肿瘤发生机理的研究才出现了飞跃的发展。1982

年美国东海岸的两个研究小组几乎同时克隆成功了肿瘤基因ras基因，以此为契

机，诱发细胞癌化的肿瘤基因(oncogene)被陆续发现，其中由于点突变引起的

ras基因的活化，染色体的易位引起c-myc，c-abl的活化，基因的扩增引起N-

myc的活性化等等尤其引人注目。另一方面，1986年，以视网膜母细胞瘤的原因

基因RB基因的克隆成功为契机，肿瘤抑制基因的两个等位基因失活引起肿瘤发

生的假设得到证实，肿瘤抑制基因的研究也出现了飞跃的发展。

肿瘤基因和肿瘤抑制基因的克隆成功使肿瘤的研究真正进入了基因时代。到

目前为止，很多研究都已表明，与肿瘤的发生相关的一组基因的异常是肿瘤发生

的主要原因，因此可以说肿瘤是与基因相关的疾病。基因诊断在肿瘤的预测，诊

断、治疗方案选择以及预后评价等方面都有着广泛的应用前景。现分三个方面，

对此进行简要地阐述。

1.肿瘤易感性检测。

在肿瘤的总发病率中，遗传性肿瘤占5-10%，例如遗传性非息肉型大肠癌，

是由于碱基错配修复基因（MMR）发生突变所致；家族性息肉型腺瘤，是因为APC

基因发生等位缺失。这些肿瘤患者的亲属发生同样肿瘤的危险性远高于普通人群

[1]。在这些高危人群中应用基因诊断技术可发现突变携带者，在肿瘤还未发生之

前及早采取干预措施，如定期体检。避免环境中其它危险因子、药物性预防等可

有效地降低这类遗传性肿瘤的发病率。

2.肿瘤的诊断和治疗

肿瘤的诊断目前在很大程度上依赖病理学的检查，随着分子生物学的发展，

基因诊断以其特有的高灵敏性和高特异性在肿瘤的诊断中正发挥着越来越大的作

用。由于白血病融合基因分析比较明确，因此基因诊断已是白血病的主要确诊方

法。如慢性粒细胞性白血病是由于abl-bcr融合基因所致，在某些患者Ph染色

体阴性时可采用Southern印迹法检测此融合基因。对于遗传性肿瘤，如前述的

遗传性非息肉型结肠癌、家族性息肉型腺瘤、以及视网膜母细胞瘤、肾母体胞瘤

等等，基因诊断也是主要的确诊方法之一。

由于遗传异质性的存在，同一种肿瘤可表现出不同的生物学特征，并对同一

种治疗方案敏感性不同，通过肿瘤基因诊断，可检测出患者的突变类型，选择对

患者敏感的治疗方案，实行肿瘤的个体化治疗。如30%乳腺癌存在表皮细胞生长

因子受体2基因过度表达，这类乳腺癌恶性程度较高，易转移，按照常规治疗方

案患者生存期较短，但抗HER-2的单克隆抗体Trastuzumab联合常用化疗药物却

对这类乳腺癌有非常好的疗效。可见，通过基因诊断检测乳腺癌患者HER-

[2]

2/neu基因表达可为患者选择最敏感有效的治疗方案。

3.肿瘤的预后评价

肿瘤患者的治疗效果及生活质量很大程度取决于肿瘤是否复发，而肿瘤复发

很重要的一个原因是肿瘤的微转移。肿瘤的微转移是指恶性肿瘤在发展过程中,

肿瘤细胞播散到血液、淋巴结、癌旁组织，但还没有形成转移结节、无临床表现、

常规病理检查难以发现的阶段。基因诊断由于其高度的灵敏度和特异性，可早期

准确地检测淋巴结或外周血转移的癌细胞。例如90～95%的胰腺癌显示K-ras密

码子12突变，可用其作为转移标记，检测患者局部淋巴结是否存在胰腺癌细胞；

[3]

p53肿瘤抑制基因突变是非小细胞型肺癌最常见的基因改变之一，突变型P53基

因所表达的变异蛋白可在细胞内沉集，用免疫组化的方法检测该患者局部淋巴结

细胞内p53蛋白的表达，可判断非小细胞型肺癌是否发生微转移。早期检测出