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白藜芦醇衍生物的设计与合成研究

（二）中文摘要

目的：以白藜芦醇衍生物为原料，利用药物化学拼合原理，与哌啶和丹皮酚进行拼接，以期获得抗肿瘤活性高，生物利用度更好的HDAC抑制剂。方法：以(E)-2-（4-（2-醛基-3,5-二甲基）苯氧基）乙酸为原料，HATU、

DIPEA为催化剂，DMF为溶剂，与哌啶通过酸胺缩合合成含有酰胺键的中间产物，再与丹皮酚在吡咯烷的催化下，通过羟醛缩合在无水乙醇中合成目标化合物。结果：通过核磁共振氢谱、质谱、红外确定产物为目标化合物。结论：成功将哌啶和丹皮酚拼接在(E)-2-（4-（2-醛基-3,5-二甲基）苯氧基）乙酸上，并通过核磁共振氢谱、质谱、红外确证结构，确定产物为目标化合物。

关键词：抗肿瘤；哌啶；丹皮酚；HDAC抑制剂

白藜芦醇衍生物的设计与合成研究（二）

肿瘤是指人体在致癌因子的作用下，细胞异常增殖形成的新生物，在机体表面形成肿块。肿瘤又分为良性肿瘤和恶性肿瘤，其中恶性肿瘤也叫做癌症。在我国，癌症已经成为居民死亡的第一大死因，在国家癌症中心公布的数据中我们可以了解到，在2019年我们国家的居民死亡的全部死因中，因恶性肿瘤所造成的死亡占到了29.31%。在我国，不论是农村还是城市，肿瘤都是居民的主要死因。在当前的我国，肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌是居民的肿瘤发病率最高的五种肿瘤。其中肺癌不论是在男性还是女性中发病率都是最高的。并且，我国的恶性肿瘤死亡率一直高于世界平均水平，根据统计，我国居民肿瘤死亡率高于世界平局水平的17%。跟国外相比较，我国居民在患有肿瘤发病率最高的几种肿瘤后，五年之内的存活率较低，仅有30.9%。可以说，肿瘤这一疾病已经成为我国人民乃至世界人民生命安全的重大威胁之一[1]。

经过相关研究，大多数天然化合物都有着良好的抗肿瘤活性，其中一部分经过研究发现其还具有一定的临床研究价值，白藜芦醇就是其中之一。白藜芦醇是一类具有多酚结构的天然化合物，通过研究发现白藜芦醇在临床上有多种药理作用，其中包括抗氧化[2]、抗炎[3]、抗肿瘤等。尤其在肿瘤细胞增殖的抑制方面，白藜芦醇类的天然化合物有着相当突出的作用，能够诱导肿瘤细胞凋亡，来达到抗肿瘤治疗的目的[4]。但是因为白藜芦醇类化合物结构中含有多个酚羟基，导致其在人体中容易被代谢失活，从而限制了它在临床方面的应用[5]。通过研究，丹皮酚为传统中药牡丹皮的活性成分，提取于牡丹皮的干燥根皮，具有镇静、镇痛、抗炎、止痒等作用。目前研究发现，多个治疗恶性肿瘤的方药里都有牡丹皮[6]，同时研究表明丹皮酚能诱导肿瘤细胞凋亡，具有较高的抗肿瘤活性。

HDAC抑制剂是当前在抗肿瘤领域相当热门的一类药物，通过干扰组蛋白去乙酰化酶的活性[7]，使得p21等基因表达水平的提高[8]，促使肿瘤细胞凋亡[9]，来达到抗肿瘤的目的。HDAC抑制剂在其结构上主要分为三个部分，它们各自有着各自的作用，分别为表面识别区、连接臂、锌离子结合基团。连接臂和表面识别区主要与HDAC的活性位点上的氨基酸残基结合，促进HDAC抑制剂与靶点的相互作用，二者主要影响的是HDAC抑制剂的选择性，而锌离子结合基团主要负责的是与结合口袋中的锌离子和周围氨基酸残基的结合[10]，它对HDAC抑制剂的活性起到的作用是决定性作用。查阅文献得知，HDAC抑制剂大体可分为异羟肟酸类、苯甲酰胺类、短链脂肪酸类、环状四肽四类。

异羟肟酸类HDAC抑制剂是当前抗肿瘤药物研究领域里对HDAC抑制剂研究最多的一类。其主要的组成部分有三部分，分别是环、脂肪链和异羟肟酸，其中异羟肟酸是其药效基团。这一类的HDAC抑制剂非常多，其中具有代表性的是SAHA[11]和TSA[12]。

苯甲酰胺类HDAC抑制剂的药效基团为N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺，对目标靶点选择性较高，但是在这类药物特有的结构上，其苯环上的氨基也有可能会诱导人体毒素的产生[13]。这类药物目前应用于肿瘤治疗中的主要有恩替诺特和西达本胺。

短链脂肪酸类主要包括丁酸[14]和苯丁酸[15]及其盐。这类药物以羧酸根作为其药效基团跟靶点部位的锌离子结合。但是因为它们代谢不够稳定[16],所以临床上使用很少。

环肽类的HDAC抑制剂的作用方式跟异羟肟酸类的HDAC抑制剂很相似[17]，环肽结构跟靶点相结合，活性基团与活性位点的锌离子相结合，产生相应的的药理作用。目前临床上该类药物主要被应用的是罗米地辛。

同时研究表明，异羟肟酸中的羰基和羟基作为锌离子结合基团与HDAC结合口袋中的锌离子螯合却无选择性

[18]，容易导致脱靶效应。而苯甲酰胺结构中的羰基和氨基与锌离子螯合具有较高的选择性，而较高的选择性也易导致人体耐药性的产生，而且其结构中暴露的氨基可能会诱导体内毒素的生成。鉴于白藜芦醇的结构和作用，通过与H