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TP53不倒，癌症难立

导语：罹患癌症必“须有一个基本条件，即TP53基因被关闭，如果TP53基因功能正常，癌症则

不会发展起来。”世界——卫生组织国际癌症研究机构

最近很多人在询问，为什么我们肿瘤检测报告中这么多TP53突变？

有统计表明，在肺癌中TP53突变概率能达到70%，肺鳞癌和小细胞肺癌中更是高达90%以上。

科学研究发现，在50%的肿瘤里面，都发现了TP53基因的突变。因此，在业界有句话叫“no

matterwhichdirectioncancerresearchturns,p53comesintoview”，即无论癌症朝着哪个方向

发展，都会有p53相伴。

图一肺癌中不同基因的突变频率

一、什么是TP53、Trp53和p53

TP53(人类)和TRP53(小鼠)是基因的叫法，而他们表达的蛋白叫p53。

二、为什么是53？难道在家排行53？

TP53基因编码一种分子量为43.7KDa的蛋白质，但因蛋白条带出现在Marker所示53KDa处，命

名为p53。原因是蛋白中含有大量的脯氨酸，电泳速度被拖慢。

三、TP53基因有哪些功能？

p53蛋白在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。在细胞分裂时，p53会判断DNA的变

异程度，如果变异较小，p53就促使细胞自我修复；若变异较大，p53就诱导细胞凋亡。

图二p53信号通路

如果TP53基因发生突变，p53失去了功能或者功能下降，那么受损伤细胞很可能逃脱上面的凋

亡过程，继续分裂，受损细胞在不断分裂增殖的过程中，容易积累更多的基因变异，因此就有

更大的可能性变为癌细胞。

例如，夏天去海边游泳，或晒日光浴，背上的皮肤容易被晒伤，过两天后，晒伤的皮肤就会蜕

皮，实际上这就是一个细胞凋亡的过程。因为太阳光过度照射皮肤，其中的紫外线会引起许多

细胞里面的、许多个基因被破坏。这个时候，p53就会监控这些受损细胞，启动凋亡过程，让这

些受到伤害的细胞自杀，防止基因损伤因细胞增殖而积累，从而发挥了抑癌作用。实际上这是

一个牺牲局部，保存整体的策略。而这个整体，就是我们每个人的生命健康。

四、TP53基因的致病突变有哪些？

TP53是一种抑癌基因，突变形式、突变的位点非常复杂，也非常多样性。原则上抑癌基因突变

可以发生在任何地方，因为只要是突变导致其蛋白失去了功能即可。（无“义突变”与移“码突

变”表示，说的正是在下”）这也是TP53基因致病突变如此常见的原因之一。

在错义突变中，约80%发生在p53DNA结合域（DBD）中，导致转录因子功能失活。值得注意

的是，在该域中发现了几个热点突变，如R175、Y220、G245、R248、R249、R273和R282。

这些p53突变体可分为两类，DNA接触突变体，它们取代了对DNA结合至关重要的氨基酸，例

如R248Q、R273H和R282W，以及导致未端折叠结构域构象改变的构象突变体，例如

R175H、Y220C，G245S和R249S。

图三p53蛋白结构和热点突变

五、TP53突变会影响化疗吗？

TP53基因是预测化疗反应的著名候选基因。化疗不会直接杀死正在分裂的细胞，而是破坏细胞

的DNA，p53在监测到DNA损伤过高时，会造成细胞程序性死亡。如果p53蛋白失活了，癌细胞

就失去了一个检查点。因此，在肺癌、直肠癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤、乳腺癌

和色素瘤中，若p53已经失去功能，化疗对它们效果会降低。影响到的化疗药物有顺铂、烷化剂

（替莫唑胺）、蒽环类药物（多柔比星）、抗代谢药物（吉西他滨）、抗雌激素药物（他莫昔

芬）。

六、TP53突变和预后有关系吗？

作为一种热门的预后指标，研究者们一直在研究TP53在EGFR突变型肺癌中的可能预后价值。

目前已有的结果表明，TP53预测晚期EGFR突变型肺癌的预后较差，但对所有分期的患者来

说，预后的价值并不明显。

在Catherine等的研究中，晚期EGFR突变肺癌患者接受EGFRTKI治疗，TP53突变型与野生型的

ORR无显著性差异，但在TP53突变的患者中，PFS有降低的趋势（mPFS为10个月vs16.8个

月，HR=1.74，95%CI：0.98~3.10，P=0.06），仅TP53错义突变（n=17）与TP53野生型

（n=36