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基于JAKs/STATs信号通路介导的脊髓IL-8动态参与

骨癌痛的机制研究

正文

（一）立项依据与研究内容（4000-8000字）：

1．项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分

析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社

会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参

考文献目录）；

骨癌痛（Cancer-inducedbonepain,CIBP）是临床常见癌症性疼痛，也是肿

瘤发生骨转移时最常见的症状之一[1]，常见于乳腺癌、前列腺癌、肺癌等晚期

癌症骨转移病人，发病率高达75%～90%。临床上主要表现为：持续进行性的基

础痛、爆发痛和异样疼痛[1,2]。因其在癌症患者中发病率高、疼痛剧烈、甚至引

起其它系统病变，从而导致患者生活质量的严重降低和死亡率的显著升高[3]。

然而，目前对骨癌痛的临床治疗手段有限，现有镇痛药物具有不可克服的毒副

作用（如嗜睡、便秘、呼吸抑制等），使得这一问题显得尤为突出。为了改善患

者的生活质量并延长患者的生存时间，加强对骨癌痛防治的研究成为当前迫切

需要解决的难题。

趋化因子在损伤的神经、背根神经节（Dorsalrootganglia，DRG）、脊髓和

大脑中都参与疼痛的发生，对骨癌痛的形成也具有重要作用[4]。作为趋化性细

胞因子的重要成员白细胞介素8(IL-8),又称为趋化因子CXCL8，是由Th1细胞

分泌的细胞因子，通过其受体CXCR1/2产生多种生物学功能，包括促进炎症细

胞趋化和诱导细胞增殖，在癌症中高度表达[5]。早期发现中性粒细胞是其作用

的靶细胞，能特异性趋化中性粒细胞进入炎性组织，促使其脱颗粒，产生超氧

阴离子，引起呼吸暴发；并激活炎性细胞，促进炎性介质释放(IL-1、TNF-α；)

形成慢性炎症[6]。随着研究的深入，发现IL-8可作用于不同细胞包括神经细胞，

其受体CXCR1/2不仅表达于中性粒细胞、单核细胞、T细胞，还表达于神经系

统神经元及胶质细胞表面[7，8]，在临床研究中发现，患者外周血IL-8含量的高

低与疼痛程度相一致，IL-8含量越高，疼痛程度越重[9]。而针刺疗法可促进了

外周血IL-8含量的下降，从而促进疼痛的缓解。所以，IL-8在疼痛的形成中也

起重要作用[10]。近年来，又发现肿瘤细胞中IL-8的表达明显升高。研究发现，

IL-8可诱导内皮细胞的迁移和增生来介导肿瘤组织血管增生，从而促进肿瘤的

发生[5]。Freund,A等也发现给予IL-8可通过促进胶原酶的活性增强肿瘤细胞的

侵袭力[11]。那么，骨癌痛作为骨肿瘤细胞增殖所诱发的烈性疼痛,将其属性与

IL-8的作用特点相结合，IL-8是否在外周及中枢水平参与调节骨癌痛的发生发

展，目前还知之甚少。

JAKs/STATs信号通路是众多趋化性细胞因子信号转导的共同途径，广泛参

与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程，具有激活促进各种疾病的发生发展，

包括各种实体肿瘤、淋巴瘤、白血病以及炎症性疾病等疾病，针对JAK/STAT信

号通路的靶向治疗是目前研究热点[12]。JAK/STAT信号通路作为一条重要的信

号转导途径，各种细胞因子通过JAK/STAT信号通路参与介导机体各种生理病理

反应，多种因素可以从不同靶点对其进行调节，在生理条件下，各种细胞因子

反应在JAK/STAT信号通路的精确调控下维持内环境的稳定，在病理条件下，各

种细胞因子的反应失控，导致细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节异常，促进

各种疾病的发生发展[13]。随着对JAK/STAT信号通路调控环节的深入研究，不

仅有助于我们理解人体相关疾病的发生机制，而且有助于寻找一些疑难杂症治

疗的新靶点、药物研发的新靶向。

在慢性坐骨神经压迫损伤（Chronicconstrictiveinjury，CCI）模型早期，免

疫荧光双标显示pSTAT3与小胶质细胞的标志物(ITGAM，Iba1)共存，但2天后

才与神经元(NeuN)或者星形胶质细胞(GFAP)标志物共存，鞘内注射JAK2抑制

物AG490后，可阻断JAK2/STAT3信号传递，并降低由损伤神经元产生的活化

转录因子-3(ATF-3)，由此可推测JAKs/STATs信