NMDA受体的生理功能及研究进展综述 .pdfVIP

NMDA受体的生理功能及研究进

展综述

LT

化显示NMDA受体增加，膜片钳技术测试癫痫发挥作用后NMDA介导的

突触后膜的电流增加。在另外一些研究中发现NMDA受体在癫痫发生后亚基发

生改变。

因此，使用NMDA受体拮抗剂可以改善癫痫病人的症状。目前研究表明

NR2B亚型拮抗剂具有不良反应少和耐受性好等优点。在病理状态下，胞外多胺

浓度增加会增强NR2B亚型的活动，相比生理状态下NR2B亚型拮抗剂对受体

的影响较大。还有研究表明NR2B亚型拮抗剂与NMDA受体某一特殊亚型呈化

学计量性优先结合。在人脑皮质发育不良患者中NR2B的特异性表达，可作为

诊断和治疗癫痫发放的指标，对皮质发育不良导致的药物难治性癫痫患者，

NR2B选择性抑制剂可作为首选。

三、NMDA受体在麻醉镇痛中的作用

疼痛的产生是因为阈上伤害性刺激导致传导A纤维和慢传导C纤维的激活，

该伤害性信号被传至脊髓后角并转换至次级神经元，再通过前侧束到达丘脑上

结构(丘脑边缘系统大脑皮质)。脊髓水平伤害性信号传入导致兴奋性神经递质

(包括谷氨酸等)的释放，神经递质与后角细胞的受体相结合，致细胞钙升高，从

而激活细胞中快速早期基因(如Cofrs基因等)表达，进而蛋白质合成增加(如受体

蛋白增加)，神经化学敏感性提高(即中枢致敏)，强烈、持续的疼痛刺激还可激

活NMDA受体成为中枢致敏进一步增强的主要原因。

已有动物形态学研究证明，末鞘神经组织内无髓鞘和有髓鞘神经轴索上存

在NMDA受体，同时谷氨酸浓度增加暗示与来自慢组织的慢性疼痛发痛机制有

关，与末鞘存在NMDAR相一致，局部注射谷氨酸或NMDA可导致动物感受伤

害行为，而可以通过末鞘给予NMDAR拮抗剂所减弱。如对末鞘给予一种非竞

争性NMDAR拮抗剂MK-801(5-甲基二氢二苯并环庚烯亚胺马来酸)。

进一步的研究发现，NR2B是参与疼痛产生的调节亚基。在成年大鼠脊髓中

NMDA受体的调节亚基主要为NR2C，NR2B的分布很少，而慢性疼痛大鼠的

脊髓背角神经细胞NR2B表达明显增多，这说明脊髓背角的NR2B参与病理性

疼痛的发生，其本身并不参与一些生理功能如学习记忆。NR2B亚单位分布相对

[4-5]

集中，选择NR2B性拮抗剂有望成为更安全有效、副作用低的一类新型药物。

四、NMDA受体对精神性疾病的作用

研究表明，NMDA受体功能的低下是人类认知功能障碍的重要原因之一，

并与精神分裂症的发病密切相关。使用非选择性的NMDA受体拮抗剂（PCP或

氯胺酮）可以干预记忆的形成，并产生类似精神分裂症的某些症状。在转基因

小鼠上，减少NMDA受体的表达或损害NMDA受体功能将产生类似于精神分

裂症的某些症状。最近对连锁基因的遗传学分析及尸体解剖分析结果表明，人

类精神病的发病机制与NMDA受体的表达与功能紊乱有关。

增强NMDA受体的功能将有益于改善认知障碍。但是，直接激活NMDA

受体的谷氨酸结合位点会引发其兴奋毒性，而激活NMDA受体的甘氨酸结合位

点是一个可行的方法，在临床使用过程中发现，该策略的确可以缓解某些临床

症状。目前认为有两个潜在的有效途径可以增强NMDA受体活动：第一，阻止

NR2亚单位N末端的关闭，可以通过替代锌离子来维持N末端间隙处于开放状

态；第二，稳定通道的开放状态，