IPF发病的相关信号通路 .pdfVIP

IPF发病的相关信号通路

高淑艳;李有杰;谢书阳;吕长俊

【期刊名称】《滨州医学院学报》

【年(卷),期】2012(035)003

【总页数】3页(P217-219)

【关键词】特发性肺纤维化;发病机制;信号通路

【作者】高淑艳;李有杰;谢书阳;吕长俊

【作者单位】滨州医学院附属医院呼吸内科,滨州,256603;滨州医学院山东省高校

肿瘤分子生物学重点实验室;滨州医学院山东省高校肿瘤分子生物学重点实验室;滨

州医学院山东省高校肿瘤分子生物学重点实验室;滨州医学院附属医院呼吸内科,滨

州,256603

【正文语种】中文

【中图分类】R563

特发性肺纤维化是特发性间质性肺炎中最常见的一种类型，起病隐匿，临床表现为

进行性呼吸困难、刺激性干咳，诊断有赖于临床-影像-病理的结合。该病预后不良，

诊断后的中位生存时间为2～3年。近年来研究发现，信号通路调控失常在该病的

发生中发挥重要作用，其中涉及经典的TGF-β/Smad途径、Fas/FasL凋亡通路

和Wnt信号通路等，各通路在IPF中的作用介绍如下。

1经典的TGF-β/Smad途径

TGF-β家族包括40多种相关蛋白，其中以TGF-β1活性最大，在IPF中研究最多。

Smads家族蛋白有8个成员分为三类:①R-Smads(受体激活的Smads):Smad1、

Smad2、Smad3、Smad5和Smad8;②Co-Smads(共同的偶配体

Smads):Smad4和Smad4β;③I-Smads(抑制性Smads):Smad6和Smad7。该

通路的过程为:TGF-β1诱导TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ形成异源性复合物，Smad2和

Smad3聚集于TGF-β受体复合物上，此过程受到SARA(激活TGF-β途径的

Smad锚定蛋白)的控制，SARA将锚定的Smad2和Smad3呈递给活化的TβR-

Ⅰ，TβR-Ⅰ的Ser-Thr蛋白激酶磷酸化Smad2和Smad3，并使Smad2、

Smad3、SARA和TGF-β受体复合物脱离，磷酸化的R-Smad相互间形成同源或

异源寡聚体，进而与Co-Smad形成R-Smad三聚体转入细胞核，三聚体与靶基

因的Smad结合元件5＇AGAC3＇结合，激活肺纤维化相关靶基因的转录［1］。

此外，Smad7不仅能抑制Smads信号通路，而且还可以通过降解βcatenin和

miR-21来抑制肺纤维化的发生［2］。

2Fas/FasL凋亡通路

细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，对于胚胎发育、组织更新及免疫调节都有重要作

用。在肺部，细胞凋亡是对吸入异物的一种防御反应，同时凋亡异常也会导致肺纤

维化等疾病的发生。Fas/FasL通路作为细胞凋亡的经典通路，参与了肺纤维化的

发病。Wynes等［3］发现在细胞因子TNF-α和IFN-γ刺激的条件下，MRC5(一

种肺成纤维细胞株)Fas的表达通过NF-κB和p38mark依赖的方式增加了6倍，

同时用针对Fas的siRNA降低Fas的表达会明显阻断TNF-α和IFN-γ敏化

Fas/FasL诱导的成纤维细胞凋亡。免疫组化显示与正常对照相比，IPF患者肺组织

成纤维细胞中Fas表达降低或缺如。

3Wnt信号通路

Wnt信号途径的具体过程为:配体Wnts与属于卷曲蛋白(Frizzled)家族的7次跨膜

受体结合后激活胞质dishevelled蛋白，由后者阻止胞质内游离的Arm/β-连环蛋

白降解;Arm/β-连环蛋白在胞质内积聚到一定量后进入细胞核，与T细胞因子(TCF)

形成复合物激活下游基因的转录。在没有信号分子Wnts作用时，Arm/β-连环蛋

白被一个由糖原合酶激酶3(GSK3)、结肠癌抑制因子和Axin所形成的复合物磷酸

化后降解［4］。在IPF患者肺组织细胞核内有β-catenin，Wnt途径靶基因产物

cyclinD1和基质金属蛋白酶等高表达