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YAP蛋白与肿瘤

蒋宁;顾恺;牛远杰

【摘要】Hippo-YAP信号通路是新发现的生长控制信号通路,能够限制调结细胞

的生长增殖,细胞凋亡,信号通路异常有利于肿瘤的发生.YAP蛋白还参与调控AKT-

mTORC、WNT和MAPK等信号通路,进而影响肿瘤细胞的生长和侵润转移.YAP

蛋白在多种类型的人类肿瘤中表达异常增加,或许成为肿瘤新的治疗靶点.

【期刊名称】《基础医学与临床》

【年(卷),期】2014(034)002

【总页数】4页(P262-265)

【关键词】YAP蛋白;信号通路;肿瘤

【作者】蒋宁;顾恺;牛远杰

【作者单位】天津医科大学第二医院天津市泌尿外科研究所,天津300211;天津医

科大学第二医院天津市泌尿外科研究所,天津300211;天津医科大学第二医院天津

市泌尿外科研究所,天津300211

【正文语种】中文

【中图分类】R737.25

YAP(Yes-associatedprotein)，即Yes相关蛋白，是一种多功能的细胞内连接蛋

白和转录共激活因子［1］。YAP蛋白是Hippo信号通路中一个起中心作用的开

关蛋白，在细胞正常生长发育过程中YAP结合转录因子TEAD促进下游目的基因

的表达从而促进细胞生长、抑制细胞凋亡。细胞的过度生长则引起上游激酶对

YAP磷酸化从而促使其失去功能或降解。科学家们近来发现Hippo-YAP信号通路

对于肿瘤的发生发展有着重要的作用，通过对此信号通路进行深入研究，将可能为

肿瘤早期诊断和治疗提供新的方法。

1YAP蛋白及其功能

YAP蛋白在Hippo信号通路所介导的细胞生长控制中起着中心枢纽作用。Sudol

等发现YAP与Src家族的酪氨酸蛋白激酶Yes结合［1］。在不同的剪接情况下

YAP具有一个或两个WW结构域，通过第一个WW结构域可以与转录因子如

PEBP2α的PPXY模体结合［2］。

McDonald研究发现在YAP的C端具有转录激活结构域然而却没有DNA结合结

构域，因此其被归类为转录共激活子，也有报道YAP与其他含有PPXY模体的转

录因子结合起着转录共激活的作用，如ErbB4、P73等［3］。YAP也与TEAD

家族转录因子结合，最近Lamar的研究显示，与TEAD家族成员的结合是YAP行

使其功能的重要条件，突变TEAD或YAP的结合结构域相关重要位点都将抑制

YAP诱导基因表达及其促进细胞生长等功能［4］。同样在果蝇中，YAP的同源蛋

白Yki通过与TEAD的同源蛋白scalloped(Sd)结合诱导一些细胞生长相关基因如

细胞周期蛋白E(cyclinE)、Diap1的表达，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡

［5］。

2Hippo-YAP信号传导通路

Hippo-YAP信号通路是由多种抑癌基因和YAP癌基因组成，其第一个组成部分

Wts最早于1995年被发现，之后其他几个核心成员Lats、Mats、Sav和Hippo

陆续被报导，这几个核心成分之间是高度保守的［6］。Hippo属于STE20蛋白

激酶家族，其通过和WW结构域支架蛋白Sav结合来使下游激酶Wts活化。

Mats是一种小调节蛋白，它可以影响Wts蛋白抑制细胞生长和通过YAP蛋白调

节细胞凋亡的作用。目前确定的可参与调节Hippo通路活动的上游成分有非典型

的钙黏蛋白Fat、WW结构蛋白Kibra等［7］。YAP作为一个致癌基因，其

mRNA在许多肿瘤细胞内均高表达。YAP还是一个已经明确的Hippo通路的下游

基因，Mats和Lats等基因是YAP的上游基因，它们通过使YAP从胞质向胞核转

移或使其磷酸化负向调节其作用。通过此途径可以使YAP的末端磷酸化，此时的

YAP蛋白作用大大降低，一旦敲除Lats后，YAP活性重新升高，证实了YAP是

Lats的促肿瘤靶点［8］。TEAD家族中的TEAD1和TEAD2作为YAP的下游，

在YAP介导的上皮间质转化和肿