NK细胞的研究现状及应用前景 .pdfVIP

自然杀伤(NK)细胞是先天性免疫系统的重要组成部分,是机体抗御感染和防止

细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。与T淋巴细胞不同,NK细胞无需肿瘤特异

性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞,是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞[1]。人类

NK细胞约占全血淋巴细胞的10%～15%。目前研究认为NK细胞特异性表达

CD56,而缺乏T细胞抗原CD3。NK细胞具有以下功能:(1)对病毒感染细胞、

白血病细胞及其他肿瘤细胞产生直接细胞毒活性;(2)分泌多种免疫调节细胞因

子(如:IFN-γ,TNF-α,GM-CSF);(3)通过细胞膜FcγRⅢ(CD16)与抗体

Fc段结合从而介导抗体依赖的细胞毒(ADCC)作用

NK细胞临床应用进展

2.1体内扩增、激活NK细胞

目前NK细胞的免疫治疗主要是利用细胞因子体内扩增、

激活NK细胞和体外产生LAK、CIK细胞杀伤自体肿瘤细胞。

从早期的大剂量IL-2治疗的严重毒副作用到随后的长期小剂

量联合间断中剂量IL-2治疗证实在HIV感染及恶性肿瘤患者

中可以较好耐受。但这种治疗方法只是增强骨髓祖细胞向NK

细胞分化及依赖IL-2延迟NK细胞的凋亡,而并非外周血成

熟NK细胞的增生[14,15]。因此联合应用IL-2和其他细胞因子

(如IL-12,IL-15,KL,FL)可能达到更好的体内和体外扩增

NK细胞的效果[16,17]。但是由自体肿瘤细胞上表达的MHC-Ⅰ类

分子所介导的抑制性信号仍然是成功治疗的最大限制。

2.2体内阻滞抑制性受体

在自体和HLA相合的干细胞移植中,白血病细胞表达

MHC-Ⅰ类分子与NK细胞的抑制性受体结合从而抑制NK细

胞对自体白血病细胞的杀伤。Koh等[18]最近利用急性白血病小

鼠模型证实在体内阻滞NK细胞抑制性受体的可行性。给B6

鼠接种C1498(H2d)鼠的白血病细胞,利用5E6F(ab)2抗

Ly49C和Ⅰ抗体治疗可以避免B6鼠死于白血病,治疗中未发

现明显的毒副反应及对造血的破坏。另外输注经5E6F(ab)2

体外处理后的IL-2激活的NK细胞与未经处理的对照组相比

可以使小鼠避免因白血病死亡。可以将CD+

34细胞与在F(ab)2

作用下活化的NK细胞共孵育达到体外净化自体干细胞,但是

人类CD+

34细胞对异体反应性NK细胞的敏感性会限制这种方

法的应用。选择性应用NK细胞抑制性受体阻滞剂可以增强免

疫系统对病毒感染的免疫反应。

2.3调节活化性受体及配体

正如早期研究证实NK细胞的功能依赖于相应的抑制性

和活化性受体介导的抑制性和活化性信号的平衡。除了可以阻

滞抑制性受体,是否可以利用细胞因子来诱导或上调NK细胞

表面的活化性受体的表达以打破这种平衡。IL-2可以诱导在

静止NK细胞表面缺乏的自然细胞毒受体NKp44。初步的研究

发现NCR的表达密度可能是恒定的,并不受IL-12,IL-15,

IL-12,IL-18影响[1]。目前尚未发现影响NKG2D表达水平的细

胞因子报道。但活化后的NK细胞表现出的明显强于未活化的

NK细胞的肿瘤靶细胞杀活性的事实,预示着调控NK细胞表

面受体的表达及肿瘤细胞相应配体的表达必将为临床治疗提

供新的策略。

2.4同种异体反应性NK细胞与造血干细胞移植(HSCT)

早在2002年Karre就已经对NK细胞在促进造血干细胞

植入、降低移植物抗宿主病(GVHD)发生以及增强移植物抗

白血病(GVL)效应等方面的作用进行了详细的评述[19]。

当供者NK细胞的抑制性受体不能与其HLA-Ⅰ类配体结

合或者与受者的HLA-Ⅰ类分子不相容时,同时供受者HLA-Ⅰ

类抗原不合,就会产生抗白血病的NK细胞异源反应性。反之

如果不存在KIR独特型的不相容,即使HLA半相合,供者NK

细胞由于结合抑制性配体而无法产生异源反应性[20]。Ruggeri等[21]

分离供受者KIR独特型不相容供者的异源反应性NK细胞,可

以裂解移植前受者来源的经PHA刺激的淋巴细胞和EB病毒

转化的淋巴细胞。另外去除T淋巴细胞的干细胞移植后可