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自噬基因Beclin1的研究现状

自噬基因Beclin1的研究现状

Beclin1基因也称BECN1基因，是酵母ATG6的同系物,也是哺乳

动物参与自噬的特异性基因。大量研究表明beclin1不仅参与自噬体的

形成,还可通过调节自噬活性对肿瘤发生、发展起着重要作用。

1自噬及自噬基因Beclin1基因的概述

自噬现象是一种高度保守的细胞行为,几乎存在于所有的物种,与细

胞的生长、增殖，以至肿瘤的发生过程关系密切。主要参与细胞内大

分子物质的循环及再利用、受损细胞器的清除，在维护细胞内环境稳

态方面起重要作用，并且是完整细胞器和大分子蛋白降解的主要途径

[2]。自噬体的形成与ATG(AuTophaGy-relatedgene)系列基因有关。

自噬是一种选择性的非caspase依赖的程序性细胞死亡[3]。细胞自噬

是体内多余的蛋白质和亚细胞成分在溶酶体降解的复杂的催化过

程．是正常细胞的功能[2]。自噬性细胞死亡有别于凋亡(I型程序性死

亡)，因而被称为Ⅱ型程序性死亡。自噬调控机制的失调与多种疾病的

发生发展有关，如神经变性性疾病、自身免疫病、恶性肿瘤、衰老、

病原微生物感染、肌细胞功能失调等[4]。近年来自噬与肿瘤的关系引

起了广泛的关注，对于自噬在肿瘤中的表达情况和在肿瘤发生中的作

用，以及在不同器官肿瘤，或者同一器官不同类别肿瘤，甚至同一肿

瘤的不同发展阶段的表达情况，各研究结果报道不一致。在肿瘤发展

的早期，自噬抑制肿瘤的形成，此时阻碍自噬导致癌前病变的发展，

自噬相关基因在多种恶性肿瘤中存在着单染色体缺失，相对表达量相

应减少。自噬在肿瘤的发生过程中的主要作用体现在：自噬通过调节

细胞内过氧化物浓度，改变体内蛋白代谢紊乱状态、保持内环境稳定、

抑制肿瘤的形成；自噬功能降低则会增加氧化应激，增加致瘤性突变

的积累[5]。自噬现象贯穿于真核细胞正常生长增殖和病理生理过程，

对细胞的作用具有双重性，在疾病进展的不同阶段，或者细胞周围环

境发生变化和治疗干预措施的不同时，对细胞会产生不同的影响[6-8]。

Beclin1基因也称BECN1基因，是酵母ATG6的同系物,也是哺乳

动物参与自噬的特异性基因。1998年Liang等[9]在致死性Sinbis病

毒性脑炎的大鼠中发现一种分子量为60ku的蛋白质，他们将编码这种

蛋白质的基因命名为beclin1。1999年Aita等[1]发现编码该蛋白的基

因Beclin1位于人染色17q21，并成功克隆了beclin1基因，该基因

完整的cDNA序列编码2098bp的转录序列，5UTR120bp，编码区

1353bp，3UTR625bp，与酵母的自噬基因apg6/vps30有高度的同

源性。Beclin1基因主要通过与Ⅲ型PI3K(phosphatidylinositol3，

kinase)形成复合体来调节其它的ATG蛋白在自噬前体结构中定位，调

节自噬活性[3,10]。已经证实通过上调beclin1在哺乳动物细胞中的表

达能够刺

激自噬的发生[9]。

2Beclinl基因的研究现状

(1)IArsov等用BAC荧光染料处理beclin1(Beclin1-GFP)转基因

小鼠，以此来研究beclin1的表达和功能。他们发现Beclin1-GFP广

泛表达于小鼠的组织中，在体外培养的细胞中主要集中分布在高尔基

体外侧网络。Beclin1-GFP蛋白广泛分布于全身组织的细胞质中，而

不是局限于某些特殊的细胞腔隙内，这一结果与以前认为beclin1主要

局限于转运高尔基体中的理论相反，也提示了beclin1的功能可能比我

们以前所认为的广泛的多[11]。Yue[12]等应用beclin1基因敲除小鼠

的胚胎干细胞,发现缺乏beclin1基因的小鼠死于胚胎早期，beclin1

不足的胚胎亦不能存活超过8.5d，其原因可能为自噬在维持内环境稳

定、细胞的发育/分化重塑、细胞适应应力条件方面是必须的，

beclin1的不足导致他们没有能力经受细胞重塑和内胚层的分化，引起

胚胎早期死亡[13]。Beclin1缺乏的胚胎表现出过度的凋亡，提示这一

蛋白可能为抑制自噬作用的蛋白。同时，有报道beclin1