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肥胖状态下发生糖尿病酮症酸中毒的影响因素及机

制研究进展

【摘要】肥胖是糖尿病酮症酸中毒（DKA）的危险因素之一。肥胖导致的脂代

谢紊乱、慢性炎症，以及二甲双胍、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、胰高糖素

样肽-1受体激动剂和减重手术等肥胖的治疗方案可能推动了DKA的进展。深入

了解肥胖对DKA的影响将有助于预防DKA的发生。基于此，该文对肥胖状态下发

生DKA的影响因素及机制进行综述。

【关键词】肥胖症；糖尿病酮症酸中毒；脂肪组织；慢性炎症

糖尿病酮症酸中毒（diabeticketoacidosis，DKA）是一种常见的糖尿病急

性并发症，好发于1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）患者。有2

9.9%的青少年T1DM患者以DKA起病，而成年T1DM患者约有5%~8%发生DKA［1］。

近年来，T1DM合并肥胖的成年患者逐年增加，从1986年的3.4%上升至2007年

的22.7%［2］。一项横断面研究表明，超重/肥胖的T1DM患者发生DKA的风险

有所增加［3］。此外，DKA也可见于2型糖尿病（type2diabetesmellitus，

T2DM）患者。研究发现，T2DM合并酮症患者的体重指数高于无酮症患者［4］；

T2DM合并急性胰腺炎并诱发DKA的患者中肥胖的比例更高［5］。超重/肥胖DK

A患者更易合并肝功能异常、高脂血症等代谢性疾病，且酸中毒纠正困难［6］。

Sato等［7］发现，即使在调整年龄、性别等因素后，肥胖仍是DKA院内死亡率

的独立危险因素。因此，肥胖对DKA发生发展的影响值得进一步探讨，本文就其

可能机制进行综述。

一、脂代谢紊乱与DKA

脂肪组织是人体重要的能量储存和内分泌器官，通过释放甘油三酯、脂肪酸、

脂肪因子等调节人体代谢。肥胖状态下，脂肪组织功能紊乱，加速DKA的发生发

展。

1.脂肪酸影响胰岛素分泌：肥胖患者游离脂肪酸（freefattyacid，FFA）在

外周蓄积，通过多种途径损伤胰岛β细胞分泌功能，导致胰岛β细胞凋亡。FFA

中的长链饱和脂肪酸（saturatedfattyacid，SFA）通过抑制胰腺-十二指肠

同源盒因子1（pancreaticandduodenalhomeoboxfactor1，PDX-1）参与

的葡萄糖刺激的胰岛素分泌（glucose-stimulatedinsulinsecretion，GSIS）

相关基因转录，引起胰岛素分泌功能缺陷［8］。SFA长期作用还可诱导内质网

应激，通过蛋白激酶R样内质网激酶（proteinkinaseR-likeendoplasmic

reticulumkinase，PERK）［9］、肌醇依赖性激酶1α（inositolrequiring

enzyme1α，IRE1α）［10］和激活转录因子6（activatingtranscriptionf

actor6，ATF6）［11］等通路的激活诱导胰岛β细胞凋亡。此外，FFA会抑制

胰岛胰高糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）受体表达［12］，

下调β细胞对肠促胰素的反应［13］，抑制GLP-1等肠促胰素对GSIS的刺激，

影响胰岛素分泌。DNA甲基化和长链非编码RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）

等表观遗传学水平上的变化也是FFA致β细胞功能障碍的潜在机制。研究发现高

糖高脂培养的人胰岛细胞中约80%的CpG位点甲基化水平上升，并导致细胞周期

依赖性激酶1（cyclin-dependentkinases，CDK1）、非洲爪蟾驱动蛋白样蛋

白靶蛋白2（targetingproteinforXenopuskinesin-likeprotein2，TPX

2）和胸苷酸合成酶（thymidylatesynthetase，TYMS）基因表达上调，cAMP结

构域蛋白诱导的丝状化（filamentationinducedbycAMPdomainprotein，F

ICD）基因表达下调，影响胰岛素分泌［14］。另外，FFA还能通过上调lncRNA

TCONSmiR-297b-5p/SAA3［15］和下调lncRNA-Malat1/Ptbp1/PKM

2信号通路［16］导致胰腺β细胞功能受损。